ТРЕТЬЯКОВА О.С.

д.мед.н., профессор

Крымский государственный медицинский университет им.С.И.Георгиевского, Симферополь

Физиологическая роль антикоагулянтной (противосвертывающей) системы в организме заключается в поддержании крови в жидком состоянии, а также ограничении тромбообразования.

Основные первичные антикоагулянты:

  • Антитромбин III (АТ III, гепариновый кофактор I) представляет собой α2 – глобулин, относится к серпинам. Основным местом синтеза антитромбина являются паренхиматозные клетки печени, в тоже время незначительное его количество синтезируется эндотелием. Значительная часть антитромбина депонируется в тканях. Высказано предположение, что депонированный антитромбин играет роль буфера, который поддерживает стабильный уровень антитромбина в плазме. Выполняет роль основного плазменного кофактора гепарина, под действием которого трансформируется из прогрессивного антикоагулянта в ингибитор немедленного действия – антритромбин II. Антитромбин III является основным ингибитором тромбина и активных форм многих других плазменных факторов (Ха, IХа, ХIа, ХIIа), исключение составляет фактор VII (рис. 1). Посредством ковалентного связывания антитромбин III помимо тромбина нейтрализует и другие сериновые протеазы. Обладает мощным антикоагулянтным действием только в комплексе с гепарином (его активность резко возрастает при взаимодействии с гепарином и гепариноподобными молекулами на поверхности эндотелия). Так, в отсутствии гепарина скорость нейтрализации антитромбином III сериновых протеаз незначительна, в тоже время образование комплекса антитромбин-гепарин существенно увеличивает антикоагулянтное действие антитромбина (в 1000–100 000 раз). Связывание гепарина с антитромбином ускоряет образование комплекса тромбин-антитромбин-гепарин.

Рисунок 1. Противосвертывающая система: действие физиологических ингибиторов коагуляции (источник: http://smed.ru).

ФЛ – фосфолипиды.

Содержание его в крови здоровых людей находится в пределах от 80 до 140 %. В количественном отображении в плазме здорового человека выявляют около 750 мг AT-III. При этом почти 90 % всей спонтанной антитромбиновой активности крови связывают с AT-III. Период полураспада AT-III составляет 23 дня.

Антикоагулянтная (противосвертывающая) система

Физиологическая роль антикоагулянтной (противосвертывающей) системы в организме заключается в поддержании крови в жидком состоянии, а также ограничении тромбообразования.

Значение АТ III, как основного модулятора гемостаза подтверждается наличием тенденции к тромбообразованию у лиц с врождённым или приобретённым дефицитом АТ III. Дефицит АТ – серьезный фактор риска развития венозных тромбозов. Дефицит AT-III клинически проявляет себя рецидивирующими венозными и артериальными тромбоэмболиями, возникающими у нескольких членов семьи довольно часто в раннем возрасте. Низкая активность AT-III в крови выявляется у больных инфарктом миокарда, сахарным диабетом, атеросклерозом, болезнями печени, острым панкреатитом, тромбоэмболиями, возникающими в послеоперационном периоде, второй половине беременности, в также в период родов и послеродовом периоде. Увеличение активности AT-III, и соответственно индуцированная гипокоагуляция, регистрируется при холестазе, меноррагиях, а также у пациентов, получающих антикоагулянты непрямого действия.

  • Гепарин(полисахарид) представляет собой смесь полисульфатированных эфиров гликозаминогликанов. Синтезируется тучными клетками, ассоциированными с эндотелием, и являющимися главным хранилищем гепарина и вазоактивных веществ (гистамина и серотонина), а также гранулоцитами. В значительном количестве определяется в печени, сердце, мышцах, легких, а также в тучных клетках и базофилах. Не проникает через плаценту. Является ингибитором поливалентного действия, который ограничивает все фазы гемокоагуляции. Как уже отмечалось, образуя комплекс с антитромбином III, трансформирует его в антикоагулянт немедленного действия, что приводит к повышению эффективности АТ III и подавлению образования и действия тромбина (рис.2).

Рисунок 2. Роль гепарина в инактивации факторов свертывания (по Панченко Е.П.,

Добровольскому А.Б., 1999).

Наличие сульфогруппы, является критическим для активации ATIII.

Высокая скорость ингибирования тромбина комплексом АТIII-гепарин обусловлена тем,

что в этой реакции гепарин выполняет роль не только активатора ATIII, но и матрицы,

обеспечивающей эффективное взаимодействие ингибитора с ферментом.

Представляет интерес тот факт, что после образования комплекса антитромбина с тромбином, гепарин, диссоциируя из комплекса, связывается с антитромбином (другой его молекулой) и генерирует множественные циклы инактивации фермента. Высокая скорость ингибирования тромбина обусловлена тем, что гепарин в этой реакции не только активирует антитромбин, но и при связывании с тромбином, выполняет роль матрицы, которая обеспечивает эффективное взаимодействие ингибитора с протеазой. Помимо тромбина подобное взаимодействие происходит и при ингибировании активных форм факторов IХ и ХI. Замедление свертывания и инактивация тромбина и других факторов свертывания гепарином напрямую зависит от уровня в крови AT-III: чем меньше содержание AT-III в плазме, тем ниже эффективность гепарина как in vitro, так и in vivo. Для обеспечения полной эффективности гепарина уровень AT-III в крови не должен быть менее 80%. Гепарин также активирует фибринолиз, что способствует растворению тромбов, образует комплексы с плазмином, фибриногеном и адреналином, которые оказывают противосвертывающее и фибринолитическое действие.

Механизм ингибирования сериновых протеаз представлен на рис.3.

Рисунок 3. Механизм действия естественного антикоагулянта гепарина

(по М.В.Кондашевской, 2010)

ТФ – тканевой фактор, ВМК – высокомолекулярный кининоген, КК – калликреин, АТ III

– антитромбин III, КФГ II – кофактор гепарина II, ИПТФ – ингибитор пути тканевого фактора, ПСИ – ингибитор протеина С.

Читать полностью: «АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ (ПРОТИВОСВЕРТЫВАЮЩАЯ) СИСТЕМА»