ТРЕТЬЯКОВА О.С.

д.мед.н., профессор

Крымский государственный медицинский университет им.С.И.Георгиевского, Симферополь

Физиологическая роль антикоагулянтной (противосвертывающей) системы в организме заключается в поддержании крови в жидком состоянии, а также ограничении тромбообразования.

К другим первичным физиологическим антикоагулянтам относят:

  • Протеин S (PS) - кофактор протеина С. Витамин К-зависимый гликопротеин (одноцепочечный) с молекулярной массой - 69000. Циркулирует в плазме в связанном с высокомолекулярным протеином виде (С4в-связывающий протеин).

Так как его кофакторная активность к протеину С очень низка, предполагают, что С4в-связывающий протеин является важным регулятором антикоагулянтной активности протеина S. Его связь с фибринолизином в сравнении с остальными витамин К-зависимыми протеинами более высокая. Протеин S инактивируется тромбином, участвует также в регуляции активирования системы комплемента.

  • Тромбомодулин представляет собой белок с молекулярной массой 74 000. Является эндотелиальным рецептором для тромбина. Образуя в соотношении 1:1 стехиометрический комплекс с тромбином, вызывает его инактивацию, сохраняя свою способность активировать протеин С.
  • Протеин С (PC) – физиологический антикоагулянт (витамин К-зависимый). Способен при участии двух других кофакторов (протеина S и тромбомодулина). инактивировать факторы VIII и V. Синтезируется гепатоцитами. В кровотоке циркулирует в неактивной форме. Его активация происходит при участии небольшого количества тромбина. Значительное ускорение этой реакции (примерно в 1000 раз) происходит при участии тромбомодулина – поверхностного белка эндотелиальных клеток, связывающегося с тромбином. Комплекс тромбин - тромбомодулин приобретает антикоагулянтные свойства, которые реализуются через активацию сериновой протеазы – протеина C. В присутствии своего кофактора – протеина S активированный PC на фосфолипидной поверхности расщепляет, а затем и инактивирует факторы Va и VIIIa (рис. 1). Этот механизм эффективно предупреждает дальнейшее образование тромбина и трансформирует его в активатор антикоагулянтного механизма. Оба естественных антикоагулянта (PC и PS) являются важными модуляторами активации свёртывания крови. Поэтому у пациентов, имеющих врождённый их дефицит, имеется склонность к тяжёлым тромботическим нарушениям, в частности, у лиц с врождённой патологией фактора V (Лейденская мутация) имеет место повышенное тромбообразование (тромбофилия). В тоже время активированный PC подавляет продукцию эндотелиальными клетками ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1) посредством механизма обратной связи, что выводит из-под контроля тканевой активатор плазминогена (ТАП). Следствием этого является косвенная стимуляция системы фибринолиза и усиление антикоагулянтной активности активированного протеина C.

Рисунок 1. Противосвертывающая система: действие физиологических ингибиторов коагуляции (источник: http://smed.ru).

ФЛ – фосфолипиды.

Вследствие дефицита протеина С у молодых людей возникает наклонность к рецидивирующим тромбозам. При остром ДВС-синдроме, повреждении мягких тканей, тяжелых поражениях печени, респираторном дистресс-синдроме значительно снижается, иногда вплоть до почти полного исчезновения из крови, активность протеина С. Снижение уровня протеина С в послеоперационном периоде один из факторов риска тромботических осложнений.

  • С1-ингибитор (С1-И) – серпин, являющийся основным ингибитором сериновых ферментов контактной системы. Более 50% всего калликреина, образующегося в крови, и 95% фактора XIIa инактивируется С1-ингибитором. Дефицит С1-И приводит к развитию ангионевротического отёка. Активная форма фактора XI инактивируется в основном α1-антитрипсином, а также АТ III.
  • Кофактор гепарина II или гепариновый кофактор II (КФГ II/ГК II) – серпин, который ингибирует исключительно тромбин в присутствии либо гепарина, либо дерматан-сульфата. Синтезируется в печени, имеются сведения, что в норме он содержится в интиме артериальных сосудов, внесосудистом пространстве (месте локализации дерматан-сульфата). Данный серпин ингибирует как свободный тромбин, так и связанный в тромбе, но не затрагивает другие протеазы коагуляции. Имеются сведения, что кофактор гепарина II обеспечивает ингибирование 20–30% тромбина при свертывании крови. Тромбин стимулирует хемотаксис моноцитов, пролиферацию фибробластов и других клеток, облегчает адгезию нейтрофилов к эндотелиальным клеткам, ограничивает повреждение клеток нервной системы. За счет способности гепаринового кофактора II блокировать эти эффекты тромбина этот серпин способен регултировать процессы заживления ран, воспаления и развития нервной ткани. Его действие во много раз потенцируется при взаимодействии с гепарином (рис. 2), но клиническое значение этих эффектов незначительно.
  • a2-макроглобулин - ингибитор тромбина, плазмина, калликреина. Не является серином. Его концентрация в плазме составляет 1,54 г/л, период полураспада - 56 дней. a2-макроглобулину принадлежит 3,5% общей антитромбиновой активности. Его антитромбиновое действие значительно выражено при значительном снижении уровня AT-III. Однако, в отличие от AT-III, a2-макроглобулин не оказывает влияния на другие активные плазменные факторы крови, действуя лишь на тромбин. В тоже время a2-макроглобулин обладает более выраженным антиплазминовым действием по сравнению с AT-III.
  • Ингибитор внешнего пути свертывания или ингибитор пути тканевого фактора (TFPI/ИПТФ)не является членом семейства серпинов. Он обладает способностью подавлять активацию проконвертина тромбопластином (рис. 2). В частности, ИПТФ связывается с фактором Xa, инактивируя его, а затем комплекс фактор Xa- ИПТФ- инактивирует комплекс ТФ-фактор VIIa (рис. 1). Основным местом синтеза и локализации в организме ИПТФ является эндотелий капилляров и мегакариоциты, в меньшей степени – мононуклеары и гепатоциты. Стимулируют выделение ИПТФ и усиливают его антикоагулянтную активность как нефракционированный гепарин, так и мелкодисперсные гепарины, свидетельством тому является обнаружение в С-концевой части молекулы ИПТФ двух участков связывания гепарина.

Рисунок 2. Механизм действия естественного антикоагулянта гепарина

(по М.В.Кондашевской, 2010)

ТФ – тканевой фактор, ВМК – высокомолекулярный кининоген, КК – калликреин, АТ III

– антитромбин III, КФГ II – кофактор гепарина II, ИПТФ – ингибитор пути тканевого фактора, ПСИ – ингибитор протеина С.

  • Протеазный нексин-1 (ПН-1)- ещё один ингибитор тромбина, предотвращающий его связывание с клеточной поверхностью. Относится к серпинам. Секретируется в основном гладкомышечными клетками сосудов, а также перицитами, фибробластами, глиальными клетками, клетками скелетной мускулатуры, тромбоцитами. Секретируемый ПН-1довольно быстро связывается с внеклеточным матриксом – в основном с гепаран-сульфатами. ПН-1 является нециркулирующим в кровотоке ингибитором многих протеаз (тромбина, активаторов плазминогена, плазмина, фактора XIa и др.), но если ПН-1 связывается с гепарином (или другими гликозаминогликанами), его активность направляется в основном на ингибирование тромбина.Ингибирование происходит путем комплексообразования ПН-1-тромбин (ковалентные связи), данный комплекс интернализуется клетками сосудов и подвергается деградации. Комплекс ПН-1-тромбин обладает высоким сродством к гепарину, с которым образует комплекс гепарин-ПН-1-тромбин и на котором, как на матрице (подложке) происходит процесс ингибирования.Гепарин, снижая связывание ПН-1 с мембранами гладкомышечных клеток сосудов, во много раз ускоряет комплексообразование ПН-1 с тромбином, и увеличивает эффективность его ингибирования. Имеются сведения об аналогичном механизме ингибирования фактора XIa (образование комплекса ПН-1-фактор XIa, ускорение ингибирования при комплексообразовании с гепарином). В последнее время в научной литературе появляется все больше данных о том, что ПН-1 является наиболее существенным регулятором активности тромбина и других протеаз в сосудистой стенке. Кроме того, ПН-1 обнаружен на поверхности тромбоцитов, где его локальная концентрация может достигать величины достаточной для регуляции активности тромбина и протеина С.
  • Ингибитор протеина С(ПСИ) – одноцепочечный протеин с молекулярной массой - 57 000. ПСИ -это связывающийся с гепарином серпин, ингибирующий многие протеазы,включая активатор протеина С, тромбин, тромбомодулин, активатор тканевого плазминогена и урокиназный активатор плазминогена (рис. 2). Реакция в обычных условиях протекает медленно, но при наличии высоких концентраций гепарина значительно ускоряется. Протеин С, оказывая протеолитическое действие на ингибитор, образует стехиометрический комплекс в соотношении 1:1.Синтезируется в печени, обнаруживается в моче, слюне, амниотической жидкости, семенной жидкости и др.
  • ·Протеин Z-зависимый протеазный ингибитор (ZПИ) с молекулярной массой - 44 000. Структура его молекулы и функции находятся на стадии изучения. Данный серпин ингибирует факторы IXa, Xa, XIa. Действие этого серпина в отношении фактора Xa усиливается во много раз при взаимодействии с гепарином. Активность различных ингибиторов на разных этапах свертывания крови при подавлении коагуляционных механизмов различна: часть из них действуют преимущественно на ранних фазах, оставшаяся - реализует себя в фазе образования тромбина.И все же считается, что основной физиологической функцией ZПИ является ингибирование процесса свертывания крови до образования протромбиназного комплекса.
  • a1-антитрипсин1 -АТ) - ингибитор тромбина, фактора XIа, плазмин.
  • Контактный ингибитор– специфический ингибитор фактора XIа.
  • Ингибитор комплемента-I– ингибирует активные формы коагуляционных факторов XI и XII, калликреин.
  • Липопротеин-ассоциированный коагуляционный ингибитор (ЛАКИ), в основном,синтезируется эндотелиальными клетками, и большее его количество находится на поверхности эндотелия. Ингибирует внешний механизм свёртывания крови: связывает в неактивный комплекс фактор Ха и комплекс фактор VIIа/ Са2+/ тканевой тромбопластин.
  • Ингибитор полимеризации фибрин-мономеров– угнетает процессы самосборки фибрина.

Следует помнить, что к гиперкоагуляции, помимо снижения уровня первичных антикоагулянтов (прежде всего, антитромбина III, протеина С и протеина S) приводят также их структурные аномалии.

Читать полностью: «АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ (ПРОТИВОСВЕРТЫВАЮЩАЯ) СИСТЕМА»