В качестве метода оценки риска интенсивности процессов кардиоваскулярного ремоделирования и наступления сердечно-сосудистых исходов исследователи прибегли к использованию некоторых биологических маркеров. За основу исследователи взяли понимание патофизиологической роли провоспалительной и нейрогуморальной активации у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Toll-like-рецепторы (TLR)

миокардАктивация TLR играет существенную роль в инициации острофазовых реакций в ответ на любое повреждение. Установлено, что в миокардиоцитах представлены TLR 2, 3, 4 и 6-го типов, в то время как 1-й и 5-й типы TLR в тканях сердца не представлены. Экспрессия TLR 4-го типа повышается в миокардиоцитах у пациентов с прогрессирующей СН. Также обнаружена прямая ассоциация между экспрессией TLR 2-го и 4-го типов, в первом случае со снижением вероятности наступления смерти, во втором – с уменьшением дилатации полости ЛЖ с сохранением тотальной контрактильной функции. На модели реперфузионного и ишемического повреждения было показано, что сокращение зоны инфарцирования тесно ассоциируется с экспрессией TLR 4-го типа. Таким образом, активация и экспрессия TLR может рассматриваться как один из ключевых компонентов инициального иммуно-воспалительного ответа на повреждение.

Роль NF-κB в модуляции реперфузионного и ишемического повреждения

Активация TLR – ключевая сигнальная система, которая реализует иммунный ответ путем вовлечения в этот процесс NF-κB. Нарушение активации NF-κB, опосредует и продлевает повреждение миокарда после острой ишемии/реперфузии. В случае сохранения лигации коронарной артерии не менее одних суток, наблюдается повторная активация NF-κB (пик достигается на 3-и сутки). При этом грызуны с делецией субъединицы р50 NF-κB более устойчивы к снижению общей насосной функции левого желудочка и его постинфарктной дилатации ввиду низкой экспрессии MMP-9 и меньшего накопления внеклеточного коллагенового матрикса. Следовательно, NF-κB может рассматриваться как один из важнейших модуляторов, которые связывают интенсивность постинфарктного ремоделирования и иммуновоспалительную активацию.

Система комплемента (СК)

СК, активирующаяся классическим или альтернативным путем, которая вовлекается в реализацию реперфузионного и/или ишемического повреждения миокарда обычно ассоциируется с самым ранним этапом данного процесса. В то же время, механизмы, приводящие к активации СК, были идентифицированы сравнительно недавно. В экспериментальных условиях установлено, что селективный аферез IgM способствует ограничению тяжести реперфузионного и ишемического повреждения. Также, при проведении интервенционных коронарных вмешательствах и тромболитической терапии активируется СК. Установлено, что использование специфических человеческих моноклональных антител к С5-компоненту комплемента (пекселизумаба) дает возможность предотвратить активацию СК и в значительной мере уменьшить объем потенциальной зоны некроза. Таким образом, вполне вероятно, что активация СК не является интегральным механизмом, который опосредует тяжесть и интенсивность раннего постинфарктного ремоделирования.

Оксидантный стресс

Активные формы кислорода (кислородные радикалы) могут принимать участие не только в пероксидном окислении липидов, белков и ДНК, но и выступать триггерами высвобождения хемокинов и цитокинов, которые модулируют интенсивность апоптоза и некроза клеток миокарда. Данный процесс может быть частично обусловлен активацией NF-κB и часто рассматривается как субстрат для дальнейшей реализации постинфарктного кардиоваскулярного ремоделирования, а также снижения глобальной и локальной контрактильной и релаксационной способности миокарда. На сегодняшний день достаточно подробно описаны механизмы влияния оксидантного стресса на все процессы внутриклеточного метаболизма ИМ, а также естественные пути нейтрализации отрицательных влияний со стороны антиоксидантных систем, которые регулируют внутриклеточный редокс-потенциал. Кроме того, в клиническом аспекте положительная роль антиоксидантов в улучшении исходов у пациентов и предотвращении прогрессирования ремоделирования, перенесших инфаркт миокарда, к сожалению, не нашла подтверждения в условиях рандомизированных исследований.

Коагуляционный каскад

На сегодняшний день установлена тесная связь между такими факторами свертывания крови, такими как II, X, XIII и компонентами «innate» кардиоваскулярной иммунной системы, опосредующей хемокиновый и цитокиновый биосинтез. Для фактора XII, который принимает участие в заключительной стадии образования тромба, доказана способность модулировать миграцию моноцитов и нейтрофилов в зону инфарцирования и ишемии. Занимательно, что уровень фактора XIII в плазме крови значительно снижен среди пациентов с высоким риском разрыва стенки левого желудочка в первый месяц после ИМ. Повышение содержания фактора XIII ассоциируется с улучшением кратковременного прогноза.

Цитокины

Формирование ИМ связано с высвобождением про- и антивоспалительных цитокинов из имунокомпетентных клеток в зоне инфарцирования. При этом самое значительное влияние на прогрессирование кардиоваскулярного ремоделирования оказывают TNF-α, IL-1β, IL-18. Известно, что концентрация IL-1β в плазме крови и его экспрессия в миокарде в значительной степени повышаются при ИБС, остром ИМ, СН и дилатационной кардиомиопатии. Также повышается экспрессиия TNF-αот индуцированной ишемии до тяжелой застойной СН. Системная инфузия рекомбинантного TNF-α больным с СН способствует формированию тяжелой дилатации полостей сердца и отрицательно отражается на состоянии контрактильной способности миокарда. Содержание TNF-α рассматривается как существенный прогностический признак неблагоприятного прогноза СН независимо от величины ФВ ЛЖ. Однако, следует отметить, что в экспериментальных условиях был подтвержден защитный эффект TNF-α относительно реперфузионного и ишемического повреждения.

Хемокины

Хемокины, вырабатываемые практически всеми иммуно-компетентными клетками, а также целым рядом прочих клеток, включая кератиноциты и эндотелиоциты, часто выступают в роли модуляторов ангиогенеза и эндогенных хемоаттрактанов. Например, IL-8 способствует миграции моноцитов и некоторых других гранулоцитов, а цитокин RANTES опосредует миграцию нейтрофилов. Основной причиной повышения выработки хемокинов в постинфарктный период является иммуновоспалительная активация, часто по причине избыточной продукции цитокинов. Установлено, что интенсивность нейтрофильной и макрофагальной инфильтрации зоны некроза/ повреждения в эксперименте зависит от пула ресинтезированного IL-8. Однако патогенетическая роль хемокинов в процессах репарации после перенесенного инфаркта миокарда не вполне ясна. Нужны дополнительные исследования в этом направлении, потому что ни один из определяемых биологических маркеров постинфарктного ремоделирования пока что не удовлетворяет условиям достоверности диагностического теста.

Вопросы читателей
Здравствуйте.Меня зовут Людмила, мне 52года 18 October 2013, 17:25 Здравствуйте.Меня зовут Людмила, мне 52года.Сделала флюрограмму (при профосмотре),когда пришла за результатами-сказали,что с легкими все в порядке, а вот сердце увеличено. Что это значит?И еще у меня последние полгода часто по ночам сводит судорога пальцы ног и рук, с чем это связано?
Посмотреть ответ
Литература

Akira S., Uematsu S., 1. Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell. 2006; 124: 783–801.

2. Ashcroft G.S., Horan M.A., Ferguson M.W. Aging is associated with reduced deposition of specific extracellular matrix components, an upregulation of angiogenesis, and an altered inflammatory response in a murine incisional wound healing model. J. Invest. Dermatol. 1997; 108: 430–437.

3. Birks E.J., Felkin L.E., Banner N.R., Khaghani A., Barton P.J., Yacoub M.H. Increased tolllike receptor 4 in the myocardium of patients requiring left ventricular assist devices. J. Heart Lung Transplant. 2004; 23: 228–235.

4. Border W.A., Noble N.A. Transforming growth factor beta in tissue fibrosis. N. Engl. J. Med. 1994; 331: 1286–1292.

5. Boyle E.M. Jr, Kovacich J.C., Hebert C.A., Canty T.G. Jr., Chi E., Morgan E.N. et al. Inhibition of interleukin-8 blocks myocardial ischemia–reperfusion injury. J Thorac Cardiovasc Surg. 1998; 116: 114–121.

6. Bozkurt B., Kribbs S.B., Clubb F.J.Jr., Michael L.H., Didenko V.V., Hornsby P.J. et al. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor-alpha promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats. Circulation. 1998; 97: 1382–1391.

7. Braunwald E. Biomarkers in heart failure. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2148–2159. 8. Brown J.M., Anderson B.O., Repine J.E., Shanley P.F., White C.W., Grosso M.A. et al. Neutrophils contribute to TNF induced myocardial tolerance to ischaemia. J Mol Cell Cardiol. 1992; 24: 485–495.

9. Brown J.M., White C.W., Terada L.S., Grosso M.A., Shanley P.F., Mulvin D.W. et al. Interleukin 1 pretreatment decreases ischemia/reperfusion injury. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990; 87: 5026–5030.

10. Brown M., McGuinness M., Wright T., Ren X., Wang Y., Boivin G.P. et al. Cardiac-specific blockade of NF-kappaB in cardiac pathophysiology: differences between acute and chronic stimuli in vivo. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005; 289: H466–H476.

11. Bryant D., Becker L., Richardson J., Shelton J., Franco F., Peshock R. et al. Cardiac failure in transgenic mice with myocardial expression of tumor necrosis factor-alpha. Circulation. 1998; 97: 1375–1381.

12. Bujak M., Dobaczewski M., Chatila K., Mendoza L.H., Li N., Reddy A. et al. Interleukin-1 receptor type I signaling critically regulates infarct healing and cardiac remodeling. Am. J. Pathol. 2008; 173: 57–67.

13. Byrne J.A., Grieve D.J., Cave A.C., Shah A.M. Oxidative stress and heart failure. Arch. Mal. Coeur. Vaiss. 2003; 96: 214–221.

14. Carroll M.C., Prodeus A.P. Linkages of innate and adaptive immunity. Curr. Opin. Immunol. 1998; 10: 36–40.

15. Chandrasekar B., Freeman G.L. Induction of nuclear factor kappaB and activation protein 1 in postischemic myocardium. FEBS Lett. 1997; 401: 30–34.

16. Creemers E.E., Cleutjens J.P., Smits J.F., Daemen M.J. Matrix metalloproteinase inhibition after myocardial infarction: A new approach to prevent heart failure? Circ Res. 2001; 89: 201–210.

17. Deten A., Holzl A., Leicht M., Barth W., Zimmer H.G. Changes in extracellular matrix and in transforming growth factor beta isoforms after coronary artery ligation in rats. J. Mol. Cell. Cardiol. 2001; 33: 1191–1207.

18. Dhalla N.S., Saini-Chohan H.K., Rodriguez-Leyva D., Elimban V., Dent M.R., Tappia P.S. Subcellular remodelling may induce cardiac dysfunction in congestive heart failure. Cardiovasc Res 2009; 81: 429–438.

19. Dorn G.W. II. Apoptotic and non-apoptotic programmed cardiomyocyte death in ventricular remodelling. Cardiovasc. Res. 2009;81:465–473.

20. Dreyer W.J., Michael L.H., Nguyen T., Smith C.W., Anderson D.C., Entman M.L. et al. Kinetics of C5a release in cardiac lymph of dogs experiencing coronary artery ischemia–reperfusion injury. Circ. Res. 1992; 71: 1518–1524.

21. Dunlay S.M., Weston S.A., Redfield M.M., Killian J.M., Roger V.L. Tumor necrosis factor-alpha and mortality in heart failure: a community study. Circulation. 2008; 118: 625–631.

22. Ertl G., Frantz S. Healing after myocardial infarction. Cardiovasc. Res. 2005; 66: 22–32.

23. Faxon D.P., Gibbons R.J., Chronos N.A., Gurbel P.A., Sheehan F. The effect of blockade of the CD11/CD18 integrin receptor on infarct size in patients with acute myocardial infarction treated with direct angioplasty: the results of the HALT-MI study. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 40: 1199–1204.

24. Fedak P.W.M., Verma S., Weisel R.D., Skrtic M., Li R.-K. Cardiac remodelling and failure: From molecules to man (Part III). Cardiovasc. Pathol. 2005; 14:109–119.

25. Feldman L.J., Mazighi M., Scheuble A. et al. Differential expression of matrix metalloproteinases after stent implantation and balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit. Circulation. 2001; 103: 3117–3122.

26. Ferrari R. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition with perindopril on left ventricular remodeling and clinical outcome: results of the randomized Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction (PREAMI) study. Arch. Intern. Med. 2006; 166:659–666.

27. Fraccarollo D., Galuppo P., Schraut S., Kneitz S., van Rooijen N., Ertl G. et al. Immediate mineralocorticoid receptor blockade improves myocardial infarct healing by modulation of the inflammatory response. Hypertension. 2008; 51: 905–914. 28. Francis S.E., Holden H., Holt C.M., Duff G.W. Interleukin-1 in myocardium and coronary arteries of patients with dilated cardiomyopathy. J. Mol. Cell. Cardiol. 1998; 30: 215–223.

29. Frangogiannis N.G. The mechanistic basis of infarct healing. Antioxid Redox Signal. 2006; 8: 1907–1939.

30. Frantz S, Hu K, Adamek A, Wolf J, Sallam A, Maier SK, et al. Transforming growth factor beta inhibition increases mortality and left ventricular dilatation after myocardial infarction. Basic. Res. Cardiol. 2008; 103: 485–492.

31. Frantz S., Bauersachs J., Ertl G. Post-infarct remodelling: contribution of wound healing and inflammation. Cardiovasc. Res. 2009; 81: 474–481.