Институт кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины, Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р. Е. Кавецкого НАН Украины

(V. M. Zaiessky, T, I. Gavrilenko, A. A. Philchenkov (Kiev)
N.D.Strashesko Institute of Cardiology AMS of Ukraine
R.E. Kavetskii Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology NAS of Ukraine)

В обзоре приводятся данные многочисленных экспериментальных (как in vitro так и in vivo) исследованиях, которые однозначно свидетельствуюто том, что апоптоз является важным компонентом гибели кардиомиоцитов, вызываемых ишемией и реперфузией.В последние годы предлагаются оригинальные гипотезы, касающиеся проблемы контролируемой гибели клеток миокардиальной, костной, мышечной лимфоидной и других тканей. Как оказалось, физиологическая гибель клеток, или апоптоз, может играть существенную роль в реперфузионном процессе, а также при развитии некоторых патологических состо­яний миокарда (аритмогенная правожелудочковая дисплазия, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, кардиомиопатия, индуцированная электростимуляцией желудочков, сердечная недостаточность и др.) Наиболее важным при­кладным аспектом концепции апоптоза в клинике является то, что данный процесс избирательно моделируется как внешними, так и внутренними регуляторными механизмами.

Под апоптозом понимают энерго(АТФ)-зависимый процесс гибели отдельных клеток, происходящий в нормальных и патологически измененных тканях эукариотических организмов под'действием внутри- и внеклеточных стиму­лов. Как представляется в настоящее время, основное биологическое значение апоптоза заключается в поддержании оптимального числа клеток в тканях и органах путем элиминации избыточных и/или функционально аномальных клеток. Следует отметить эволюционную консервативность феномена апоптоза, который регулируется подобными генами й протекает аналогичным образом у таких филогенетически отдаленных видов, как нематоды, насекомые и млеко­питающие.

Ишемия и реперфузия вызывают в организме множественные реакции, несовместимые с жизнедеятельностью кардиомиоцитов. В одной из первых работ (Anversa P., Olivetti G., Lerry A ), посвященных изучению этого вопроса, была описана гибель миокардиальных клеток животных в результате реперфузионной травмы. При этом наличие апоптических клеток было подтверждено обнаружением нуклеосомных фрагментов ДНК в клетках миокарда, подвергшихся ишемии/реперфузии (торможение/восстановление метаболизма).

Значительно меньшее число работ посвящено проблеме изучения апоптоза в патогенезе различных заболеваний. Так, в работах G. Itoh и соавт. , F. Quaini и соавт. были подтверждены ранее полученные результаты других исследователей о выявлении апоптическя измененных ядер (неравномерное распределение хроматина и его скопление вблизи ядерной мембраны) в кардиомиоцитах больных с органи­ческими заболеваниями сердца.

В исследовании G. Itoh и соавт. описано 19 случаев постмортальных изменений после инфаркта миокарда у умерших в возрасте 58-93 лет; 16 случаев без существенных изменений миокарда служили контролем.

С целью проверки гипотезы, согласно которой механизм развития апопто­за объясняет прогрессирующую атрофию миокарда при аритмогенной право-желудочковой дисплазии (АПД) осуществлен забор биопсийного материала из субэндокардиальных слоев в области аритмогенных зон миокарда у 20 пациентов с АПД и у 20 — без АПД (контроль) во время проведения трансплантации сердца.

Отмечена корреляция выраженности апоптоза с ранними клиническими проявлениями заболевания сердца, что, по мнению авторов, позволяет считать апоптоз индуктором АПД, особенно в острой фазе заболевания.

Лекарственная кардиопротекция и прекондиционирование миокарда. Прекондиционирование — это явление защиты миокарда от упорной ишемии и реперфузии, способствующее резкому снижению объема инфарктной зоны, а также связанное с развитием ацидоза во время ишемии. Предупреждение подкисления как фактора прекондиционирования является существенным и, направлено против индукции апоптоза.

Из блокаторов апоптоза наиболее подробно описан карведилол - ан­тагонист Р-адренорецепторов с мощным антиоксидантным и выраженным со­судорасширяющим действием, применяемый при лечении артериальной гипертензии и хронической ишемической болезни сердца. Завершена третья фаза клинических испытаний препарата у больных с застойной сердечной недоста­точностью (ишемического и неишемического генеза) со значительной клини­ческой (снижение смертности до 65%) эффективностью. При сравнении карведилола с препаратом подобного действия пропранололом выявлен более высокий кардиопротекторный эффект карведилола. Лечение этим препаратом кроликов с обширными участками апоптоза кардиомиоцитов, индуцированного ишемией/реперфузией, достоверно снижало абсолютное количество апоптических кардиомиоцитов.

Из известных кардиопротекторов наиболее изученными остаются препараты метаболической терапии: нитроглицерин, являющийся донатором оксида азо­та; антагонисты кальция, ограничивающие вход кальция в клетки миокарда;

р-блокаторы, уменьшающие дефицит кислорода в мышце сердца; мембраностабилизаторы (триметазид, предуктал), ограничивающие распад фосфолипидов и жирных кислот; ингибитор 5-нуклеотидазы (неотон), способствующий сохранению запаса энергии в мембране кардиомиоцита. Особый интерес представляют лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболические звенья, в которых формируется переход от ишемии к апоптозу миокардиальной клетки. О потенциальной эффективности такого подхода свидетельствует наличие у большинства больных с ишемическим синдромом (включая инфаркт миокарда) определенного (большего или меньшего) остаточного уровня кровоснабжения (перфузии/реперфузии) ишемизированной (в т.ч. периинфарктной) зоны миокарда.

Одним из известных модуляторов активности различных ферментов является биофлавоноид кверцетин, антиоксидант с ингибирующим липоксигеназу и активирующим нитроксидсинтазу действием, а также его водорастворимый аналог корвитин. Действенным средством стимуляции окисления глюкозы в миокарде посредством угнетения метаболизма жирных кислот является милдронат, оказывающий кардиопротекторное действие на миокард в условиях энергодефицита. Перечисленные препараты способствуют существенному повышению эффективности традиционного лечения большого числа сердечно­сосудистых заболеваний, однако остается малоизученным их антиапоптический потенциал в экспериментально-клинических условиях.

Таким образом, очевидна актуальность дальнейшей разработки принципи­ально нового направления превентивного лечения ишемического и реперфузионного повреждения миокарда, обусловленного как некротической, так и апоптической гибелью кардиоцитов. Такое воздействие осуществляется непосредственно на клетки и не связано с изменением гемодинамики

Автори: В.Н.Залесский, Т.И.Гавриленко, А.А.Фильченков (Киев)
Список использованной литературы: 54 первоисточника, из них 45 зарубежных.
См. оригинальную статью (ж. «Лікарська справа» № 1, 2002 р.)