Кондрацкая Ирина Николаевна

ВСТУП

Інсулінорезистентність відіграє ведучу роль в розвитку метаболічного синдрому (МС), що включає в себе такі патологічні стани, як цукровий діабет (ЦД) 2 типу або порушення толерантності до глюкози, артеріальну гіпертензію (АГ), дисліпідемію та інші фактори ризику розвитку серцево-судинної патології [1].

За останні роки з’явилися роботи, які вказують на те, що стан інсулінорезистентності (ІР) ассоціюється з підвищенням рівня деяких адипоцитокінів (інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) та фактора некрозу пухлин альфа (ФНП-α) [2, 3]. Деякі автори вважають, що активація системи цитокінів відіграє суттєву роль в патогенезі МС та ішемічної хвороби серця, та є маркером важкості та предиктором прогресування цих захворювань [4].

Цитокіни – це розчинні гормоноподібні імуномодулятори, синтез та секреція яких відбувається активованими лімфоцитами, моноцитами/макрофагами та іншими клітинами імунної системи [5]. Характерною особливістю цитокінів є плейотропніть дії, тобто вони мультифункціональні та мають широкий спектр біологічної дії на різноманітні клітини та тканини.

ФНП є прозапальним цитокіном та продукується різними видами клітин: макрофагами, Т-, В- та ЕК-клітинами, нейтрофілами, тучними клітинами та ін. [5]. На відміну від початкових даних про те, що ФНП – це фактор, що призводить тільки до некрозу пухлин, на сьогодні показано, що ФНП-α має надзвичайно широкий спектр біологічної дії. Так відомо, що основним цитоплазматичним субстратом ферментативної активності інсулінового рецептору є IRS-1 [6]. ФНП- взаємодіючи з рецептором IRS-1 можливо інгібує шлях передачі інсулінового сигналу до клітини. Також ФНП- порушує функцію транспортного білку GLUT-4, який забезпечує інсулінзалежне включення глюкози в м’язову та жирову тканини [6, 7].

ІЛ-6 являє собою плейотропний цитокін з широким спектром біологічної дії, характер якої залежить від природи клітин-мішеней. ІЛ-6 синтезується Т-клітинами, моноцитами, макрофагами та ін. [5]. Є відомості про те, що 30% ІЛ-6 секретується в жировій тканині. ІЛ-6 блокує передачу інсулінового сиглалу в клітину шляхом порушення активації IRS-1 та фосфатидилінозитол-3-кінази таким чином інгібує інсулінзалежний глікогенез в печінці. Введення рекомбінантного ІЛ-6 гризунам індукує глюконеогенез в печінці, тим самим призводить до гіперглікемії та компенсаторної гіперінсулінемії [6, 7].

Таким чином доведено участь адипоцитокінів в багатьох життєвоважливих фізіологічних та патологічних процесах в організмі. Разом з тим, наші знання про роль цитокінів в розвитку ЦД 2 типу та МС ще досить неповні та суперечливі.

Виходячи з вищесказаного, метою даного дослідження було вивчити рівень ІЛ-6 та ФНП- в плазмі крові хворих з порушенням вуглеводного обміну та артеріальною гіпертензією.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ

Ми обстежили 71 особу без гострих та важких хронічних запальних процесів та онкопатології віком від 30 до 72 років, з них 24 хворих з порушенням вуглеводного обміну у поєднанні з артеріальною гіпертензією, віком 54,9+2,25 років (14 – з вперше виявленим ЦД 2 типу, 10 – з порушенням толерантності до вуглеводів (ПТВ); 14 хворих з порушенням вуглеводного обміну (5 з ЦД 2 типу, 9 з ПТВ) без артеріальної гіпертензії, віком 50,64+2,46 років; 17 хворих з артеріальною гіпертензією без порушення вуглеводного обміну (ПВО), віком 55,9+2,1 років; 16 практично здорових осіб, віком 51,31+2,2 років. До початку обстеження пацієнтами не приймалися ні цукрознижуючі, ні антигіпертензивні препарати.

У обстежених забирали венозну кров з подальшим визначенням в плазмі ІЛ-6 та ФНП- імуноферментним методом з використанням наборів Diameb (Франція).

Статистичний аналіз здійснювали за допомогою програми Microsoft Excel з використанням t-критерію Стьюдента та визначенням показника вірогідності різниці “р”. Різниця вважалась вірогідною за (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Ми визначили, що рівень ФНП- був підвищенний тільки у 2 із обстежених та дорівнював 19,9 та 203,3 пг/мл. У решти пацієнтів ФНП- не визначався. В дослідженнях на тваринах та in vitro було показано, що ФНП-α індукує стан інсулінорезистентності [8, 9]. Але роль ФНП-α в розвитку ІР у людей дуже суперечлива. Деякі автори вважають, що ФНП-α значно підвищений у хворих з ЦД 2 типу та викликає подальші метаболічні зрушення [10]. Дані про те, що у хворих з цукровим діабетом 2 типу рівень ФНП-α не підвищується підтверджується рядом досліджень останніх років [11, 12]. Згідно отриманих нами даних можемо зробити висновок, що на ранніх етапах розвитку ЦД 2 типу та метаболічного синдрому ФНП-α не підвищується. Можливо, за умови розвитку та прогресування даних патологічних станів, може спостерігатись інша картина, але ці дослідження виходили за рамки нашої роботи.

Рівень ІЛ-6 мав наступні значення: в групі хворих з порушенням метаболізму глюкози та АГ він дорівнював 1,158+0,39 пг/мл, в групі з ПВО без АГ – 0,95+0,34 пг/мл, в групі хворих з підвищеним артеріальним тиском та нормальними показниками вуглеводного обміну – 1,6+0,52 пг/мл та в групі здорових осіб – 0,7+0,26 пг/мл, вірогідної різниці між всіма показниками не визначалось (р>0,05).

diagrama_gripp_likar.info1
diagrama_gripp_likar.info2

Враховуючи те, що суттєвих змін в рівні ІЛ-6 між 4 групами не було ( мал.1) ми вирішили розподілити осіб, що обстежили за відзнакою синдрому інсулінорезистентності, вважаючи на те, що наявність порушеного вуглеводного обміну не завжди супроводжується іншими ознаками метаболічного синдрому, особливо на ранніх стадіях розвитку ЦД 2 типу та ПТГ, та на те, що у багатьох хворих з артеріальною гіпертензією, за нормального вуглеводного обміну, спостерігалися інші ознаки МС. Діагноз метаболічного синдрому визначався згідно рекомендаціям АТР III при наявності 3 із 5 нижче перерахованих критеріїв: (артериальний тиск > 130/85 мм.рт.ст, обвід живота у чоловіків >102, у жінок > 88 см, глюкоза в плазмі венозної крові > 6,105 ммоль/л, тригліцеріди > 1,695 ммоль/л, ЛПВЩ у чоловіків < 1,036 та у жінок < 1,295 ммоль/л [13] ).

Таким чином, у 43 осіб був діагностований МС, з них 13 чоловіків та 30 жінок віком 53,8+1,5 років; та у 28 осіб ознак МС не спостерігалося, з них 8 чоловіків та 20 жінок віком 53,0+1,7 років. В групі з МС у 39,5% обстежених визначався ЦД 2 типу, 30,2% хворих мали ПТГ та 81,4% страждали на АГ. В групі без МС ЦД 2 типу спостерігався у 7,1% обстежених, ПТГ – у 21,4% осіб та АГ визначалася у 21,4% обстежених осіб.

Рівень ІЛ-6 у хворих з МС був суттєво вищим за такий у хворих без МС та відповідно дорівнював 1,44+0,3 та 0,625+0,16 пг/мл (р<0,05).

Таким чином, ми спостерігаємо значне підвищення рівня ІЛ-6 у хворих з МС по відношенню до осіб без метаболічного синдрому (мал2). Це свідчить про те, що за наявності зниження чутливості тканин до інсуліну, навіть на ранніх етапах, відбуваються зрушення імунної системи. Деякими авторами попередньо in vitro отримано результати, що підтверджують підвищену продукцію адипоцитами ІЛ-6 навіть за нетривале існування резистентності тканин до інсуліну [7]. Це наводить на думку про вплив ІЛ-6 на деякі патогенетичні ланки розвитку метаболічного синдрому.

ВИСНОВКИ

  1. На ранніх етапах розвитку ЦД 2 типу ФНП-α не підвищується.
  2. Рівень ІЛ-6 не збільшений у хворих з порушенням вуглеводного обміну в поєднанні з АГ по відношенню до групи здорових осіб.
  3. Рівень ІЛ-6 значно підвищений у хворих з МС у порівнянні з особами без МС, що вказує на можливий вплив даного адипоцитокіну на деякі патогенетичні ланки розвитку метаболічного синдрому.

Література

  1. Reaven GM. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. – 1988. – Vol. 37. – P. 1596-1607
  2. Senn J., Klover P., Nowak I., Mooney R. Interleukin-6 induces cellular insulin resistance in hepatocytes // Diabetes.- 2002.- V.51. – P.3391-3399.
  3. Miyazaki Y., Pipek R., Mandarino L.J., DeFronzo R.A. Tumor necrosis factor alfa and insulin resistance in obese type 2 diabetic patients // J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 2003. – V. 27. – P. 88-94.
  4. Е.П. Павликова, И.А. Мерай. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли α при ишемической болезни сердца. // Кардиология. – 2003. - № 8. – с.68-71.
  5. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. – К.: Наукова думка, 1998. - 319 с.
  6. Уильямз Г., Пикап Д. Руководство по диабету. – М.: МЕДпресс-информ, 2003. – 248с.
  7. Fasshauer M., Paschke R. Regulation of adipocytokines and insulin resistance // Diabetologia. – 2003. – V. 46. – P. 1594-1603.
  8. Cheung AT, Ree D, Kolls JK et al. An in vivo model for elucidation of the mechanism of tumor necrosis factor α – induced insulin resistance: evidence for differential regulation of insulin signaling by TNF α // Endocrinology. – 1998.– V. 139 – P. 4928-4935.
  9. Stephens JM, Lee J, Pilch PF. Tumor necrosis factor alfa induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes is accompanied by a loss of insulin receptor substrate-1 and GLUT-4 expression without a loss of insulin-receptor-mediated transduction // J. Biol. Chem. – 1997. – V. 272 – P. 971-976.
  10. Анастасій Л.В., Малишев В.О., Карабун П.М. та ін. Зв'язок цитокінів з метаболічними проявами цукрового діабету типу 2 // Імунол. та алергол. – 2002. - № 1 – с. 3-9.
  11. Blüher M., Kratzsch J., Paschke R. Plasma levels of tumor necrosis factor-α, angiotensin II, growth hormone, and IGF-I are not elevated in insuline-resistant obese individuals with impaired glucose tolerance // Diabetes Care. – 2001. – V. 24 – P. 328-334.
  12. Müller S., Martin S., Koenig W. et al. Impaired glucose tolerance is associated with increased serum concentrations of interleukin 6 and co-regulated acute-phase proteins but not TNF α or its receptors // Diabetologia. – 2002. – V. 45 – P. 805-812.
  13. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). // JAMA – 2001. – V. 285 – P. 2486-2497.