Представлен краткий обзор результатов рандоми зированных клинических исследований, в которых изучали эффективность и безопасность применения бевацизумаба (Авастин®) в комбинации с различными режимами химиотерапии у больных с рецидивирующими и метастатическими злокачественными новообразованиями (рак яичника, молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак). Основное внимание уделено представленным в 2012 г. итогам крупного международного исследования III фазы, продемонстрировавшим улучшение показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования на фоне приемлемой токсичности при сочетании бевацизумаба со стандартными режимами химиотерапии 2­й линии в лечении пациентов с метастатическим колоректальным раком, прогрессирующим после проведения включавшей бевацизумаб 1­й линии терапии.

Дальнейшее повышение результативности лечения пациентов как с впервые выявленными злокачественными новообразованиями, так и при прогрессировании заболевания связывают с применением препаратов направленного молекулярного действия, в частности, блокирующих неоангиогенез в опухолях. в регуляции этого процесса (переход аваскулярной фазы роста новообразования в васкулярную) важнейшую роль играет фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor —VEGF). Продукция VEGF высоко значима не только для стимуляции роста эндотелия с формированием новых капилляров, но и для повышения проницаемости сосудистой стенки, что способствует распространению клеток первичной опухоли через кровеносные и лимфатические сосуды. Установлено также значение VEGF в развитии опухоль-ассоциированной супрессии у больных со злокачественной опухолью [1–4]. Существует мнение, что применение антиангиогенных препаратов, мишенью которых являются генетически стабильные эндотелиальные клетки, в принципе, должно в меньшей степени индуцировать лекарственную резистентность по сравнению с использованием химиопрепаратов, воздействующих на генетически нестабильные опухолевые клетки [5]. Продемонстрировано, что антиангиогенная терапия может сопровождаться клиническим эффектом без проявлений кумулятивной токсичности и несмотря на развитие резистентности к химиотерапии (хТ) [6]. По данным доклинических исследований, продолжительная ингибиция VEGF сопровождается стойкой регрессией опухоли [7–10]. Согласно данным многочисленных клинических испытаний установлена в ряде клинических ситуаций активность у больных с различными солидными опухолями препарата бевацизумаб (Авастин®) — рекомбинантных гума низированных моноклональных антител (МКАТ) к VEGF, связывающих и нейтрализующих этот фактор. В частности, позитивный эффект (улучшение показателей выживаемости без прогрессирования (ВБП) болезни) применения сочетания бевацизумаба с различными режимами ХТ в разных линиях лечения больных раком яичника (РЯ) продемонстрирован в настоящее время в 3 крупных международных исследованиях фазы III: ICON 7, GOG 218 и OCEANS. На основании результатов этих исследований в декабре 2011 г. European Medicines Agency утверждена в странах европейского Союзa комбинация бевацизумаб + паклитаксел + карбоплатин для применения в 1-й линии терапии пациенток с рецидивирующим Ря [11–16]. По результатам 2 мета-анализов рандомизированных многоцентровых клинических испытаний у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМКРЛ) использование бевацизумаба в сочетании с платино-содержащими режимами ХТ сопровождается снижением относительного риска (ОР) и улучшение показателей выживаемости без прогрессиования (ВБП), так и общей выживаемости (Ов) по сравнению с проведением только платиносодержащей ХТ [17–20]. Согласно рекомендациям ESMO (European Society for Medical Oncology) при метастатическом НМКРЛ бевацизумаб может быть применен при отсутствии противопоказаний у пациентов со статусом PS (performance status) 0–1 в комбинации с 1-й линией ХТ паклитакселом/карбоплатином, а также другими платино-содержащими режимами [21].

Показана потенциальная эффективность бевацизумаба для лечения пациенток с метастатическим раком молочной железы (РМЖ), особенно тройным негативным. Одним из первых исследований такого рода было исследование е2100, дизайн которого предполагал сравнение эффективности монотерапии паклитакселом и комбинации паклитаксела +бевацизумаба в 1-й линии терапии диссеминированного РМЖ. Параметры общего ответа на лечение и ВБП были выше при использовании комбинированного (с бевацизумабом) режима во всех подгруппах, но трансляционный анализ позволил выделить подгруппу больных с тройным негативным РМЖ как наиболее перспективную: продолжительность жизни без прогрессирования в этой подгруппе при лечении с использованием бевацизумаба составила 10,6 мес по сравнению с 5,3 мес в контроле ХТ. Согласно данным другого исследования применение аналогичного испытанию е2100 терапевтического режима с бевацизумабом в 1-й линии лечения пациенток с метастатическим РМЖ обеспечивает медиану ВБП более 9 мес, независимо от базовых характеристики опухоли [22–24]. Комбинация бевацизумаба с паклитакселом или капицетабином в 1-й линии терапии больных метастатическим РМЖ с ограниченными опциями лечения включена в рекомендации ESMO 2012 по диагностике и лекарственной терапии РМЖ [25]. Благодаря применению бевацизумаба в последние годы улучшены показатели результативности лекарственной терапии больных метастатическим колоректальным раком (МКРР). В частности, показано, что применение бевацизумаба в комбинации с иринотеканом, флуороурацилом (болюсно) и кальция фолинатом у ранее не леченных больных МКРР значительно повышает объективный ответ (ОО), а также Ов и ВБП [26]. При сочетании бевацизумаба и оксалиплатинсодержащих режимов ХТ также отмечали улучшение ВБП, хотя уровни ОО и Ов существенно не изменялись [27]. В рандомизированном исследовании II фазы продемонстрировано повышение ОО и показателей выживаемости при использовании бевацизумаба в сочетании с флуороурацилом/кальция фолинатом [28]. Улучшение показателей выживаемости пациентов с мкРР, не получавших бевацизумаб ранее, при его включении в 1-ю и 2-ю линию лечения в комбинации со стандартными терапевтическими режимами подтверждено данными ряда исследований, включавших большие когорты наблюдаемых [29–34]. При комбинировании бевацизумаба с различными режимами ХТ медиана ВБП составляла 10–12 мес [29, 35]. Аналогичная медиана ВБП (10,7 мес) больных с МКРР определена в исследовании, в котором оценивали эффективность 1-й линии лечения в режиме FOLFIRI + максимум 12 циклов бевацизумаба [37]. Медиана ОВ в этом исследовании — 31,6 мес, что достоверно выше, чем в других; возможно, это обусловлено проведением 2–3-й линии терапии при прогрессировании КРР [26–31]. Следует отметить, что несмотря на несомненный прогресс в лечении больных мкРР, все еще не получен ответ на ряд вопросов, в частности об оптимальной длительности применения бевацизумаба (терапевтическое и поддерживающее введение) в 1-й линии лечения ответивших пациентов. Согласно данным одних исследований, для обеспечения более высокой Ов предпочтительно непрерывное применение бевацизумаба до прогрессирования процесса, согласно другим — возможно его прерывистое применение (ограничение количества курсов) без ускорения прогрессирования заболевания [27, 34, 38]. Ожидается, что окончательный ответ на этот вопрос будет получен в крупных исследованиях III фазы, например, таких как SWOG S0600 [37].Отсутствуют стандартные режимы терапии пациентов с мкРР при прогрессировании заболевания после 1-й линии лечения. Согласно версии 2012 г. рекомендаций National Comprehensive Cancer Network (NCCN) бевацизумаб во 2-й линии терапии может быть применен у пациентов, не получавших его ранее [36]. Другими вариантами 2-й линии может быть использование различных химиотерапевтических препаратов или их комбинаций (не применявшихся ранее), а также хТ в сочетании с таргетными препаратами, блокирующими EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) у пациентов, опухоли которых экспрессируют KRAS дикого типа [39–41]. Недавно представлены результаты проспективного межгруппового рандомизированного открытого исследования III фазы ML18147 (NCT00700102), в котором изучали эффективность применения бевацизумаба при прогрессировании заболевания у пациентов с мкРР, получавших в 1-й линии лечения стандартные режимы хТ + бевацизумаб [42]. исследование инициировано в 2006 г. Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) в Германии и Австрии; в 2008 г. оно трансформировано в исследование компании «Roche» с включением 220 клинических центров 15 стран (Австрия, Бельгия, чешская Республика, Дания, Эстония, Финляндия, Франция, Германия, Нидерланды, Норвегия, Португалия, Испания, Швеция, Швейцария, Саудовская Аравия). С 1 февраля 2006 г. по 9 июня 2010 г. в исследование включены 820 пациентов ≥18 лет с гистологически подтвержденным нерезектабельным измеряемым мкРР, имевших статус ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0–2, у которых наблюдали прогрессирование заболевания после стандартной ХТ 1-й линии (фторпиримидины + оксалиплатин или иринотекан) и терапии бевацизумабом. Продолжительность последней должна была быть не менее 3 мес. все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании в соответствии хельсинкской декларации и требованиям Рекомендаций о надлежащей клинической практике. включенные в исследование пациенты рандомизированы (соотношение 1:1) в 2 группы для получения хТ + бевацизумаб (409 человек) и лишь хТ 2-й линии (411 больных). По исходным характеристикам, относительно которых проводили стратификацию, группы сопоставимы (табл. 1). в обеих группах пациенты получали флуороурацил (инфузионно или болюсно) или капецитабин (перорально) и иринотекан или оксалиплатин (по выбору исследователя) (табл. 2). все режимы 2-й линии базировались на использовании фторпирмидинов; выбор второго химиопрепарата во 2-й линии хТ определялся режимом 1-й линии лечения (при применении в 1-й линии оксалиплатина — во 2-й линии назначали иринотекан и наоборот). Бевацизумаб вводили внутривенно (в/в) в дозе, эквивалентной 2,5 мг/кг/нед (5 мг/кг каждые 2 нед или 7,5 мг/кг каждые 3 нед). Лечение проводили до прогрессирования заболевания, непереносимой токсичности или отказа пациента продолжать лечение.

Первичная конечная точка — длительность ОВ, определяемая как время с момента рандомизации до смерти от любой причины. Вторичные конечные точки: длительность ВБП — время с момента рандомизации до подтвержденного прогрессирования заболевания или летального исхода; длительность ОВ — от начала 1-й линии лечения до смерти от любой причины; ответ (объективный) опухоли на лечение (RECIST, версия 1.0); переносимость лечения (клинические осложнения, лабораторные данные). кроме того, предполагалась оценка длительности Ов, вБП, а также ОО в зависимости от мутации KRAS. исходные размеры опухолевых очагов определяли (компьютерная томография, радиография, магнитно-резонансная томография) не ранее 28 дней до начала лечения, в дальнейшем — каждые 8–9 нед до прогрессирования заболевания. Токсические эффекты оценивали перед каждым последующим циклом и при окончании лечения в соответствии с критериями NCI (версия 3.0). Протоколом исследования не предусмотрено редукции дозы бевацизумаба. в случаях редукции доз химиопрепаратов, обусловленной проявлениями токсичности, повторного повышения доз после устранения осложнений не проводили. Исследование имело силу 80% при увеличении ВБП до 6 мес от 25,0 до 37,5%, что эквивалентно увеличению медианы времени до прогрессирования на 5 нед. Согласно данным исследования GERCOR, 6-месячная ВБП после 2-й линии ХТ (переход по сравнению с 1-й линией: от FOLFIRI к FOLFOX или от FOLFOX к FOLFIRI) составила 25% [39]. Исследование ML1847 имело силу 90% для определения ОР 0,77 (увеличение медианы ОВ на 30% при медиане ОВ в группе хТ 10 мес). Для сравнения показателей выживаемости в группах терапии использовали нестратифицированный log-rank тест. ОР рассчитывали с применением модели нестратифицированной регрессии кокса, распределение событий во времени — с помощью метода каплана — Мейера. все значения являются двухсторонними, доверительные интервалы (Ди) — 95%. Нестратифицированный Х2-тест использовали для оценки межгрупповых различий показателей ОО (RECIST) и анализа контроля заболевания. Данные проанализированы по состоянию на 31 мая 2011 г. Медиана наблюдения в группе хТ составила 9,6 мес (5,4–13,9 мес), в группе бевацизумаб + ХТ — 11,1 мес (6,4–15,6). Медиана Ов в группе ХТ — 9,8 мес (95% Ди 8,9–10,7), в группе бевацизумаб + хТ — 11,2 мес (95% Ди 10,4–12,2); ОР=0,81 (95% Ди 0,69–0,94), нестратифицированный log-rank тест p = 0,0062 (рис. 1 а). После выполнения запланированного в исследовании объема терапии лечение продолжено у 275 (69%) пациентов из группы бевацизумаб + хТ и у 277 (68%) из группы ХТ. 96 пациентов получали бевацизумаб (46 (11%) из группы бевацизумаб + хТ и 50 (12%) из группы хТ); 326 пациентов — анти-EGFR препараты (соответственно 157 (39%) и 169 (41%)).

Медиана ВБП составила 5,7 мес (95% Ди 5,2–6,2) в группе бевацизумаб + хТ и 4,1 мес (95% ДИ 3,7–4,4) в группе хТ; ОР 0,68 (95% ДИ 0,59–0,78), нестратифицированный log-rank тест p < 0,0001 (рис. 1 б). ОО зарегистрирован у 22 (5%) из 404 пациентов группы бевацизумаб + хТ и у 16 (4%) из 406 пациентов группы ХТ (нестратифицированный χ2-тест р = 0,31) (табл. 3). Контроль над заболеванием достигнут у 275 (68%) пациентов группы бевацизумаб + хТ против 220 (54%) группы хТ (р < 0,0001).

Медиана Ов от начала 1-й линии лечения составила 23,9 мес (95% Ди 22,2 – 25,7) в группе бевацизумаб + хТ и 22,5 мес (95% Ди 21,4 – 24,5) в группе хТ; ОР 0,90 (95% Ди 0,77–1,05), нестратифицированный log-rank тест p = 0,17.Анализ Ов, проведенный с учетом исходных демографических и клинических характеристик пациентов обеих групп, подтвердил приведенные выше результаты (рис. 2).

Преимущества в ОВ в группе бевацизумаб + ХТ отмечали в подгруппах, предварительно пределенных согласно полу (мужчины), возрасту, статусу ECOG, 1-й линии ХТ, особенностям метастазирования КРР, длительности ВБП после 1-й линии терапии и времени после последнего введения бевацизумаба. Статус KRAS определен у 616 пациентов. Большинство пациентов, имевших KRAS дикого типа, получали ингибиторы EGFR (103 (70%) из 148 в группе бевацизумаб + ХТ; 114 (69%) из 166 в группе ХТ). из пациентов с мутацией KRAS эти препараты получали: в группе бевацизумаб + ХТ — 12 (7%) из 162, в группе ХТ — 12 (9%) из 135. Большинство пациентов с мутацией KRAS продолжили лечение бевацизумабом: 28 (17%) в группе бевацизумаб + ХТ и 30 (22%) в группе ХТ. Продолженное лечение бевацизумабом получили также 26 пациентов, опухоли которых содержали KRAS дикого типа: 12 (8%) из группы бевацизумаб + ХТ и 14 (8%) из группы ХТ. Анализ результативности лечения в зависимости от статуса KRAS продемонстрировал увеличение длительности ВБП в группе бевацизумаб + ХТ как у пациентов с KRAS дикого типа (ОР=0,61; 95% ДИ 0,49–0,77, нестратифицированный log-rank тест p < 0,0001), так и с мутацией KRAS (ОР=0,70; 95% ДИ 0,56–0,89, нестратифицированный log-rank тест p = 0,003). ОВ пациентов с KRAS дикого типа также была выше в группе бевацизумаб + ХТ, чем в группе ХТ (ОР=0,69; 95% Ди 0,53–0,90, нестратифицированный log-rank тест p = 0,003). При наличии мутации KRAS достоверной разницы ОВ между группами не выявлено (ОР=0,92; 95% ДИ 0,71–1,18, нестратифицированный log-rank тест p = 0,50). в целом, преимущество терапии бевацизумаб + ХТ по сравнению с аналогичной ХТ не зависело от статуса KRAS (для Ов р = 0,1266, для ВБП р = 0,4436). Результаты первичного анализа, приведенные выше, подтверждены данными стратифицированного log-rank теста (см. рис. 1), а также регрессионного анализа по методу кокса. Побочные эффекты лечения наблюдали у 394 (98%) пациентов в группе бевацизумаб + ХТ и 403 (99%) в группе ХТ, осложнения III–V степени — у 255 (64%) и 235 (57%) больных соответственно. Число осложнений V степени (приведших к смерти) в каждой из групп — 11. в группе бевацизумаб + ХТ: гастроинтестинальное кровотечение — 1, инсульт — 1, внезапная смерть —1, нейтропения — 1, перфорация кишечника — 1, энтерит — 1, мультиорганная недостаточность — 1, диспноэ — 2, частичная кишечная непроходимость — 2. в группе хТ: перфорация кишечника — 1, общее физическое истощение — 1, острая почечная не-достаточность — 1, кишечная непроходимость — 2, внезапная остановка сердца — 1,первичная атипичная пневмония — 1, септический шок — 1, эмболия легких — 1, легочная недостаточность — 1. Перечень осложнений III–V степени, зарегистрированных у ≥2% пациентов в каждой группе, приведены в табл. 4. наиболее частыми осложнениями в обеих группах были нейтропения, диарея астения. в группе бевацизумаб + хТ несколко чаще, чем в группе хТ наблюдали кров течение или геморрагии (2 vs < 1%), гастроинтестинальную перфорацию (2 vs < 1%), венозную тромбоэмболию (5 vs 3%). Артериальная тромбоэмболия развилась у 4 (1%) пациентов в группе хТ и у 3 (< 1%) в групп бевацизумаб + хТ. Таким образом, применение комбинации бевацизумаб со стандартными режимами х 2-й линии повышает эффективность лечении больных мкРР, получавших бевацизумаб в 1-й линии терапии. Препарат оказался равноэффективным в комбинации как с оксалиплатин-, так и иринотекансодержащими режимами. В то время как резистентность к х обусловлена специфичным для разных груп противоопухолевых препаратов изменением биологии опухолевых клеток, резистентность к бевацизумабу (если она имеет место) являеся результатом развития альтернативных мехнизмов регуляции ангиогенеза [43, 44]. Иными словами, резистентность к хТ и бевацизума связаны с разными популяциями клеток и реализуются различными путями; поэтому бевацизумаб может быть эффективен и в случае лекарственной резистентности опухоли [6].

Результаты исследования ML18147 подтверждают гипотезу, высказанную на основании данных BRITE и ARIES, согласно которой применение ингибиторов ангиогенеза (в часности бевацизумаба) после прогрессирования заболевания может улучшить показатели выживаемости [30, 31, 42]. в пользу данной гипотезы свидетельствуют и результаты исследований CORRECT и VELOUR, в которых для лечения пациентов после прогрессирования кРР применяли другие таргетные препараты [45, 46].

Публикация подготовлена по материалам статьи Bennouna J, Sa J, ArnoldD, etal. «Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial» (Lancet Oncology 2013; 14 (1): 29–37)

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Baeriswyl V, Christofori G. The angiogenic switch in carcinogenesis. Semin Cancer Biol 2009; 19:329–37.

2. Raja FA, Hook JM, Ledermann JA. Biomarkers in the development of anti-angiogenic therapies for ovarian cancer. Cancer Treat Rev 2012; 38: 662–72.

3. El-Arab LRE, Swellam M, El-Mahdy MM. Metronomic chemotherapy in metastatic breast cancer: Impact on VEGF. J Egypt Nat Cancer Inst 2012; 24: 15–22.

4. Moghaddam MS, Amini A, Morris DL, Pourgholami MH. Significance of vascular endothelial growth factor in growth and peritoneal dissemination of ovarian cancer. Cancer Metastasis Rev 2012; 31: 143–62.

5. Wu H-C, Li P-C. Proteins expressed on tumor endothelial cells as potential targets for anti-angiogenic therapy. J Cancer Molec 2008; 4: 17–22.

6. Giantonio BJ. Targeted therapies: Goldie-Coldman and beva cizumab beyond disease progression. Nat Rev Clin Oncol 2009; 6: 311–12.

7. Melnyk O, Zimmerman M, Kim KJ, Shuman M. Neutralizing anti-vascular endothelial growth factor antibody inhibits further growth of established prostate cancer and meta stases in a preclinical model. J Urol 1999; 161: 960–63.

8. Mesiano S, Ferrara N, Jaffe RB. Role of vascular endothelial growth factor in ovarian cancer: inhibition of ascites formation by immunoneutralization. Am J Pathol 1998; 153: 1249–56.

9. Klement G, Baruchel S, Rak J, et al. Continuous low-dose therapy with vinblastine and VEGF receptor-2 antibody induces sustained tumor regression without overt toxicity. J Clin In-vest 2000; 105: R15–24.

10. Klement G, Huang P, Mayer B, et al. Differences in therapeutic indexes of combination metronomic chemotherapy and an anti-VEGFR-2 antibody in multidrug-resistant human breast cancer xenografts. Clin Cancer Res 2002; 8: 221–32.

11. Kristensen G, Perren T, Qian W, et al. Result of inter-im analysis of overall survival in the GCIG ICON7 phase III rando mized trial of bevacizumab in women with newly diagnosed ovarian cancer. J Clin Oncol 2011; 29: 781s (suppl 15; abstr LBA5006).

12. Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365: 2473–83.

13. Burger RA, Brady MF, Rhee J, et al. Independent radiology review of GOG218, a phase III trial of bevacizumab (BEV) in the primary treatment of advanced epithelial ovarian (EOC), primary peritoneal (PPC) or fallopian tube cancer (FTC). J Clin Oncol 2011; 29: 337s (suppl 15; abstr 5023).

14. Perren T, Swart AC, Pfisterer J, et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365: 2484–96.

15. Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, et al. OCEANS: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial of Chemotherapy With or Without Bevacizumab in Patients with Platinum-Sensitive Recurrent Epithelial Ovarian, Primary Peritoneal, or Fallopian Tube Cancer. J Clin Oncol 2012; 30: 2039–45.

16. European Medicines Agency: Avastin (bevacizumab) product page (www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf.)

17. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355: 2542–50.

18. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous on small-cell lung cancer: AVAiI. J Clin Oncol 2009; 27: 1227–34.

19. Lima AB, Macedo LT, Sasse AD. Addition of bevacizumab to chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2011; 6: e22681.

20. Soria JMA, Reck M, Sandler A, et al. Meta-analysis of randomized phase II/III trials adding bevacizumab to platin-based chemotherapy as 1st-line treatment in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 8): vii147.

21. Peters S, Adjei AA, Gridelli C, et al. on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Metastatic non-small–cell lung cancer (NSCLC): ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl 7): vii56–vii64.

22. O’Shaughnessy J, Dieras V, Glaspy J, et al. Comparison of subgroup analyses of PFS from three phase III studies of Avastin in combination with chemotherapy in patients with HER2 negative metastatic breast cancer. San Antonio Breast Cancer Symposium, Dec, San Antonio, Texas, 2009: Post 207.

23. Schrader I, Foerster GF, Schneeweiss A, et al. Analysis according to prognostic factors in patients (pts) treated with first-line bevacizumab (BEV) combined with paclitaxel (PAC) for HER2-negative metastatic breast cancer (mBC) in a routine oncology practice study. ASCO Annual Meet, June 1–5, Chicago, Il, 2012: 1077, Gen Post Sess.

24. Cовременные представления о возможностях применения паклитаксела в лечении больных метастатическим раком молочной железы (ASCO 2012) Онкология 2012; 14 (4): 304 10.

25. Cardoso F, Harbeck N, Fallowfield L, et al. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl 7): vi11–vi19.

26. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2335–42.

27. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26: 2013–19.

28. Kabbinavar F, Schulz J, McCleod M, et al. Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2005; 23: 3697–3705.

29. Van Cutsem E, Rivera F, Berry S, et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study. Ann Oncol 2009; 20: 1842–47.

30. Cohn AL, Bekaii-Saab TS, Bendell JC, et al. Clinical out-comes in bevacizumab (BV)-treated patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): results from ARIES observational cohort study (OCS) and confirmation of BRiTE data on BV beyond progression (BBP). Proc Am Soc Clin Oncol 2010; 28 (suppl): abstr 3596.

31. Grothey A, Sugrue MM, Purdie DM, et al. Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: results from a large observational cohort study (BRiTE). J Clin Oncol 2008; 26: 5326–34.

32. Tebbutt NC, Wilson K, Gebski VJ, et al. Capecitabine, bevacizumab, and mitomycin in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the Australasian Gastrointestinal Trials Group randomized phase III MAX study. J Clin Oncol 2010; 28: 3191–98.

33. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: Results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007; 25: 1539–44.

34. Tabernero J, Aranda E, Gomez A, et al. Phase III study of first-line XELOX plus bevacizumab (BEV) for 6 cycles followed by XELOX plus BEV or single agent (s/a) BEV as maintenance therapy in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): the MACRO trial (Spanish Cooperative Group for the treatment of digestive tumors [TTD] J Clin Oncol 2010; 28: 261s, Abstr 3501.

35. Kozloff M, Yood MU, Berlin J, et al. Clinical outcomes associated with bevacizumab containing

treatment of metastatic colorectal cancer: the BRiTE observational cohort study. Oncologist 2009; 14: 862–70.

36. National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology. Colon

cancer version 2.2012, 2011. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf (accessed June 21, 2012).

37. Rosati G, Cordio S, Aprile G, et al. Discontinuation of bevacizumab and FOLFIRI administered up to a maximum of 12 cycles as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: a retrospective study. Invest New Drug 2012; 30: 1978–83.

38. Miles D, Harbeck N, Escudier B, et al. Disease course patterns after discontinuation of bevacizumab: pooled analysis of randomized phase III trials. J Clin Oncol 2011; 29: 83–88.

39. Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or thereverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22: 229–37.

40. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337–45.

41. Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al. Randomized phase III study of panitumumab

with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2010; 28 (31): 4706–13.

42. Bennouna J, Sastre J, Arnold D, et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial Lancet Oncol 2013; 14 (1): 29–37.

43. Mellor HR, Callaghan R. Resistance to chemotherapy in cancer: a complex and integrated cellular response. Pharmacology 2008; 81: 275–300.

44. Bergers G, Hanahan D. Modes of resistance to anti-angiogenic therapy. Nat Rev Cancer 2008; 8: 592–603.

45. Grothey A, Sobrero AF, Siena S, et al. Results of a phase III randomized, double-blind, placebo controlled, multicenter trial (CORRECT) of regorafenib plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) who have progressed after standard therapies. Proc Am Soc Clin Oncol 2012; 30 (suppl): abstr LBA385.

46. Allegra C, Lakomy R, Tabernero J, et al. Effects of prior bevacizumab (B) use on outcomes from the VELOUR study: A phase III study of aflibercept (Afl) and FOLFIRI in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) after failure of an oxa liplatin regimen. Proc Am Soc Clin Oncol 2012; 30 (suppl): abstr 3505.

Более детальная информация касательно препарата Авастин® приведена в инструкции по применению медицинского иммунобиологического препарата (утверждена приказом МЗ Украины № 205 от 15.03.2013). Перед применением внимательно ознакомьтесь с инструкцией для медицинского применения иммунобиологического препарата. Сертификат о государственной регистрации МЗ Украины № 547/13-300200000 от 15.03.2013.

Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работников. Для размещения в специализированных изданиях, предназначенных для медицинских учреждений и врачей.

[21].
Показана потенциальная эф фективность бевацизумаба для лечения пациенток с метастатическим раком молочной железы (РМЖ), особенно тройным негативным. Одним из
первых исследований такого рода было исследование е2100, дизайн которого предполагал сравнение эффективности монотерапии паклитакселом и комбинации паклитаксела +
бевацизумаба в 1-й линии терапии диссеминированного РМЖ. Параметры общего ответа на лечение и вБП были выше при использовании комбинированного (с бевацизумабом) режима
во всех подгруппах, но трансляционный анализ позволил выделить подгруппу больных с тройным негативным РМЖ как наиболее перспективную: продолжительность жизни без
прогрессирования в этой подгруппе при лечении с использованием бевацизумаба составила 10,6 мес по сравнению с 5,3 мес в контроле хТ. Согласно данным другого исследования применение аналогичного испытанию е2100 терапевтического режима с бевацизумабом в 1-й линии лечения пациенток с метастатическим РМЖ обеспечивает медиану вБП более 9 мес, независимо от базовых характеристики опухоли [22–24]. комбинация бевацизумаба с паклитакселом или капицетабином в 1-й линии терапии больных метастатическим РМЖ с ограниченными опциями лечения включена в рекомендации ESMO 2012 по диагностике и лекарственной терапии РМЖ [25]. Благодаря применению бевацизумаба в последние годы улучшены показатели результативности лекарственной терапии больных метастатическим колоректальным раком (мкРР). В частности, показано, что применение бевацизумаба в комбинации с иринотеканом, флуороурацилом (болюсно) и кальция фолинатом у ранее не леченных больных мкРР значительно повышает объективный ответ (ОО), а также Ов и вБП [26]. При сочетании бевацизумаба и оксалиплатинсодержащих режимов ХТ также отмечали улучшение вБП, хотя уровни ОО и Ов существенно не изменялись [27]. В рандомизированном исследовании II фазы продемонстрировано повышение ОО и показателей выживаемости при использовании бевацизумаба в сочетании с флуороурацилом/кальция фолинатом [28]. Улучшение показателей выживаемости пациентов с мкРР, не получавших бевацизумаб ранее, при его включении в 1-ю и 2-ю линию лечения в комбинации со стандартными терапевтическими режимами подтверждено данными ряда исследований, включавших большие когорты наблюдаемых [29–34]. При комбинировании бевацизумаба с различными режимами хТ медиана вБП составляла 10–12 мес [29, 35]. Аналогичная медиана ВБП (10,7 мес) больных с мкРР определена в исследовании, в котором оценивали эффективность 1-й линии лечения в режиме FOLFIRI + максимум 12 циклов бевацизумаба [37]. Медиана Ов в этом исследовании — 31,6 мес, что достоверно выше, чем в других; возможно, это обусловлено проведением 2–3-й линии терапии при прогрессировании кРР [26–31]. Следует отметить, что несмотря на несомненный