В настоящее время стандартная первая линия терапии у пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) состоит из комбинированной химиотерапии плюс либо анти­EGFR препарат (EGFR рецептор эпидермального фактора роста) – цетуксимаб или панитумумаб, либо антиангиогенный препарат - бевацизумаб. Важнейшим вопросом является отбор пациентов, которые получат пользу от лечения этими биологическими препаратами. В случае применения анти­EGFR препаратов наличие мутации KRAS является негативным прогностическим фактором ответа на лечение, и в США и Европе эти лекарственные средства сегодня могут назначаться только после определения статуса KRAS.

Прогностическая значимость статуса KRAS опухоли у пациентов с локализованным и распространенным КРР широко изучалась, однако результаты были неоднозначными: в одних исследованиях наблюдался достоверный прогностический эффект, в других – статистически значимую связь между статусом KRAS и прогнозом продемонстрировать не удалось.

Взаимодействие EGFR и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) изучено достаточно хорошо; тем не менее мутационный статус­ KRAS у пациентов, получающих бевацизумаб, остается предметом научных исследований. Ретроспективные исследования показали, что бевацизумаб в комбинации с химиотерапией иринотеканом/5-фторурацилом­/лейковорином обеспечивает значительную клиническую пользу у пациентов с опухолями как с мутантным (mutant type KRAS, MT-KRAS), так и с «диким» типом KRAS (wild type KRAS, WT-KRAS), при этом польза от лечения при WT-KRAS выше, чем при MT-KRAS. В то же время в ряде исследований не было выявлено прогностического эффекта­ статуса KRAS опухоли на выживаемость больных, получающих комбинированную терапию с включением бевацизумаба.

Цель настоящей работы – проанализировать данные исследования MACRO и оценить прогностическую значимость статуса KRAS опухоли у пациентов, получающих комбинированную терапию капецитабином /оксалиплатином (XELOX) + бевацизумаб. Изучено влияние статуса KRAS на частоту ответа, выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую выживаемость (ОВ).

Методы

В исследование MACRO включали пациентов в возрас-те 18 лет и старше с гистологически подтвержденным диагнозом мКРР, функциональным статусом ECOG ≤2, адекватной почечной и печеночной функцией и отсутствием противопоказаний к лечению бевацизумабом. Терапии по поводу распространенного КРР пациенты ранее не получали. Первичной конечной точкой была вБП; вторичными конечными точками – Ов, частота объективного ответа (чОО), токсичность и др. в период с июля 2006 по сентябрь 2008 года было включено 480 пациентов. После индукционной терапии XELOX + бевацизумаб пациентов рандомизировали для получения поддерживающей терапии XELOX + бевацизумаб (n=239) либо монотерапии бевацизумабом (n=241). индукционная терапия XELOX состояла из 6 циклов (бевацизумаб 7,5 мг/кг внутривенно – в/в – в 1-й день, капецитабин 1000 мг/м2 перорально 2 р/сут с 1-го по 14-й день, оксалиплатин 130 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед). Поддерживающее лечение по схеме XELOX + бевацизумаб или бевацизумабом в монотерапии продолжали до прогрессирования заболевания.

Оценку статуса KRAS проводили ретроспективно. в испании определение статуса KRAS при кРР является стандартной процедурой, соответственно, этот анализ проводился либо непосредственно в клиническом центре, либо в центральной референтной лаборатории. Главной задачей данного анализа исследования MACRO было оценить роль статуса KRAS как прогностического фактора у пациентов с мкРР, получающих химиотерапию с бевацизумабом. Основные результаты MACRO показали, что в условиях поддерживающей терапии бевацизумаб, назначаемый как единственный препарат, по эффективности не уступал комбинированному лечению XELOX + бевацизумаб

РЕЗУЛЬТАТЫ

В ITT-популяцию (ITT= intention-to-treat; пациенты, получившие по крайней мере одну дозу исследуемого препарата) исследования MACRO вошли 480 больных; из них 394 (82,1%) имели информацию по статусу KRAS и были включены в настоящий анализ. Группы WT-KRAS и MT-KRAS статистически значимо различались по трем исходным показателям: предшествующей адъювантной химиотерапии (11,4 vs 20,0%) / лучевой терапии (5,5 vs 11,4%) и хирургическому лечению метастазов до включения в исследование (5,5 vs 11,4%).

Для определения статуса KRAS чаще всего использовали метод DxS (76,4% случаев), затем секвенирование (13,3%), метод StripAssay (10,0%) и пиросеквенирование (0,3%). в целом 219 пациентов из 394 (55,6%) имели опухоли с WT-KRAS, а у 175 больных опухоль содержала MT-KRAS. наиболее частыми мутациями были G12D (33,3%), G12V (26,9%), G13D (21,8%), G12C (8,3%), G12S (1,9%), G12A (3,9%) и G12R (2,6%). в 19 случаях (10,9%) тип мутации KRAS не указывался.

Показатель ЧОО составил 57,5% у пациентов с WT-KRAS и 43,4% у больных с MT-KRAS (относительный риск — ОР=1,77; 95% ДИ 1,18-2,64; p=0,0054). Медиана ВБП была значительно больше в группе WT-KRAS по сравнению с таковой в группе MT-KRAS — 10,9 vs 9,4 мес соответственно (ОР=1,40; 95% ДИ 1,12-1,77; p=0,0038) (рис. 1А). Статистически значимая разница наблюдалась и для ОВ: у пациентов с WT-KRAS медиана ОВ составила 26,7 мес vs 18,0 у больных с MT-KRAS (ОР=1,55; 95% ДИ 1,23- 1,96; p=0,0002) (рис. 1Б).

При анализе ВБП в группах WT-KRAS vs MT-KRAS согласно назначенному лечению была выявлена схожая зависимость от типа KRAS. Медиана ВБП в группе XELOX + бевацизумаб составила 12,6 мес vs 10,0 мес у пациентов с WT- и MT-KRAS соответственно (ОР=1,39; 95% Ди 0,99-1,95; p=0,0560), в группе монотерапии бевацизумабом — 10,8 vs 8,7 у пациентов с WT- и MT-KRAS соответственно (ОР=1,38; 95% Ди, 1,00-1,89; p=0,0492).

Резекция метастазов как «операция отчаяния» проведена 47 пациентам (11,9%), из которых 28 имели опухоли с WT-KRAS и 19 – опухоли с MT-KRAS (р=0,5574). Резекция была полной (R0) у 20 больных (71,4%) с WT-KRAS и у 12 (63,2%) — с MT-KRAS (р=0,0769). Медиана ВБП у пациентов, перенесших резекцию метастазов, составила 16,2 мес vs 12,7 мес у больных с WT- и MT-KRAS соответственно (ОР=1,91;95% ДИ 0,86-4,22; р=0,1048). Медиана ОВ составила 23,3 мес в группе MT-KRAS и не была достигнута в группе WT-KRAS.После отмены исследуемых препаратов 54 (24,7%) из 219 пациентов с WT-KRAS не получали последующего лечения, 109 (49,8%) получали анти-EGFR терапию и 56 (25,6%) – терапию, не воздействующую на EGFR. Из 175 больных в группе MT-KRAS 37 (21,1%) не получали дальнейшего лечения, 23 (13,1%) получали анти-EGFR терапию, 55 (31,4%) – только химиотерапию и 60 (34,3%) – химиотерапию в комбинации с бевацизумабом.

Медиана ОВ составила 28,0 мес у пациентов с WT-KRAS, полуавших после завершения исследования анти-EGFR терапию, по сравнению с 20,2 мес у таких же больных с МТ-KRAS (ОР=1,68; 95% ДИ 1,25-2,26; p=0,0006). ОВ была выше у пациентов с WT-KRAS, не получавших анти-EGFR препаратов, чем у больных с MT-KRAS (26,9 мес vs 20,2 мес; ОР=1,48; 95% ДИ 1,02-2,16; p=0,0379). У пациентов с WT-KRAS, не получавших и получавших анти-EGFR терапию, показатель ОВ не различался (28,0 vs 26,9 мес; ОР=1,13, 95% ДИ 0,77-1,67; p=0,5373) (рис. 2). Причины досрочного выхода из исследования от статуса KRAS не зависели. Наиболее частыми причинами выступали прогрессирование аболевания (WT-KRAS n=104 [48,4%]; MT-KRAS n=102 [58,6%]), токсичность, побочные эффекты или интеркуррентные заболевания (WT-KRAS n=52 [24,2%]; MT-KRAS n=39 [22,4%]), хирургическое вмешательство (WT-KRAS n=36 [16,7%]; MT-KRAS n=17 [9,8%]) и смерть (WT-KRAS n=6 [2,8%]; MT-KRAS n=5 [2,9%]). В этом отношении статистически значимые различия между группами отсутствовали (p=0,1815).

Результаты одно и многомерного анализов по ВБП представлены в таблице 1. В одномерном анализе с ВБП независимо ассоциировались следующие переменные: возраст (ОР=1,32; 95% ДИ 1,02-1,70; p=0,032), уровень лактатдегидрогеназы — ЛДГ (ОР=2,02; 95% ДИ 1,57-2,60; p=0,0001), уровень щелочной фосфатазы (ОР=1,30; 95% ДИ 1,03 1,64; p=0,0264), статус KRAS (ОР=1,40;95% ДИ 1,12-1,77; p=0,0040) и хирургическая резекция метастазов до включения в исследование (ОР=1,61; 95% ДИ 1,01-2,57; p=0,0457). В многомерном анализе достоверными предикторами ВБП были возраст (ОР=1,34; 95% ДИ 1,01-1,76; p=0,0422), количество вовлеченных органов (ОР=1,39; 95% ДИ 1,07-1,81; p=0,0142), уровень ЛДГ (ОР=2,24; 95% ДИ 1,68-3,01; p=0,0001), статус KRAS (ОР=1,47; 95% ДИ 1,14-1,91; p=0,0031) и хирургическая резекция метастазов до включения в исследование (ОР=1,75; 95% ДИ 1,04-2,94; p=0,0367).

ОБСУЖДЕНИЕ

Настоящий анализ исследования MACRO свидетельствует о том, что у больных мКРР, полуающих бевацизумаб в комбинации с капецитабином и оксалиплатином, статус KRAS опухоли является значимым прогностическим фактором. Пациенты с WT-KRAS получали значительно больше клинической пользы, чем больные с MT-KRAS, в отношении ЧОО (57,5 vs 43,4%), ВБП (10,9 vs 9,4 мес) и Ов (26,7 vs 18,0 мес). При анализе двух групп терапии в целом и по отдельности наблюдалась одинаковая зависимость вышеуказанных показателей от статуса KRAS. Одномерный и многомерный анализы показали, что статус KRAS является независимым прогностическим фактором для ВБП и ОВ.

На прогностическую роль статуса KRAS впервые указали результаты исследования RASCAL I, включившего 2721 пациента. Многомерный анализ выявил, что влияние KRAS не зависело от других переменных, таких как пол, локализация опухоли и стадия по Dukes. Данные, полученные в исследовании RASCAL I, свидетельствовали о значимости KRAS не только для канцерогенеза кРР, но и для прогноза пациентов со всеми стадиями этого заболевания. впоследствии прогностическая значимость статуса KRAS была подтверждена в других исследованиях.

Роль статуса KRAS у пациентов с мКРР, получающих бевацизумаб в первой линии терапии, изучалась в нескольких крупных исследованиях (табл. 3). в исследовании Ince и соавт. (2005) статистически значимые различия по ОВ между больными с WT- и МТ-KRAS отсутствовали (27,7 vs 19,9 мес соответственно; ОР 0,64; 95% Ди 0,35- 1,15). Последующий анализ, проведенный Hurwitz и соавт. (2009), показал, что частота ответа (60 vs 43%) и вБП (13,5 vs 9,3 мес) были выше у пациентов с WT-KRAS, хотя разница в ВБП не достигла статистической значимости (ОР=0,66; р=0,09). в других исследованиях сообщалось, что мутационный статус KRAS не является прогностическим фактором в отношении клинических исходов. Несоответствие результатов может быть обусловлено различными факторами, такими как количество пациентов, участвовавших в разных исследованиях; процент больных, у которых определялся статус KRAS, и используемый метод определения; исследуемая схема химиотерапии; последующие вторая и третья линии терапии.

Настоящее исследование не ставило цель установить, является ли статус KRAS предикторным при лечении бевацизумабом, так как этот препарат получали все пациенты. Результаты исследований Hurwitz и соавт. и Ince и соавт. указывают на то, что статус KRAS, вероятно, не является прогностическим и что все пациенты могут получать пользу от лечения бевацизумабом. в настоящем исследовании отсутствовала контрольная группа, не получавшая бевацизумаб, соответственно, нельзя с уверенностью утверждать, что пациенты с МТ-KRAS получали пользу от лечения бевацизумабом; в то же время бевацизумаб, очевидно, не оказывал негативного влияния на выживаемость таких больных, что отмечалось в некоторых исследованиях с анти-EGFR препаратами. В целом польза от лечения бевацизумабом, очевидно, выше у пациентов с WT-KRAS.

Настоящему исследованию присущ ряд ограничений. во-первых, мутационный статус KRAS оценивали ретроспективно, однако такой подход часто используется в рандомизированных исследованиях, изучающих роль биомаркеров. Во-вторых, тестирование KRAS проводили либо непосредственно в клиническом центре, либо в референтной лаборатории (испания) с использованием различных методов. Тем не менее процент и тип мутаций в исследовании MACRO в целом соответствовали таковым в других работах, в частности в проекте Determina KRAS, в котором в пяти испанских референтных лабораториях были проанализированы опухоли, полученные от 12 262 пациентов. в-третьих, для 18% популяции данные по KRAS были недоступны, что могло привести к смешению отбора. наконец, пациенты с WT- и МТ-KRAS имели отличия по некоторым исходным характеристикам (предшествующей адъювантной терапии и хирургическому вмешательству на метастазах до включения в исследование), что может быть следствием случайности либо различий в естественном течении заболевания (более агрессивном при опухолях с МТ-KRAS). Однако ни одна из этих клинических характеристик не была значимой величиной как в одномерном, так и многомерном анализе.

Настоящему исследованию присущ ряд ограничений. во-первых, мутационный статус KRAS оценивали ретроспективно, однако такой подход часто используется в рандомизированных исследованиях, изучающих роль биомаркеров. Во-вторых, тестирование KRAS проводили либо непосредственно в клиническом центре, либо в референтной лаборатории (испания) с использованием различных методов. Тем не менее процент и тип мутаций в исследовании MACRO в целом соответствовали таковым в других работах, в частности в проекте Determina KRAS, в котором в пяти испанских референтных лабораториях были проанализированы опухоли, полученные от 12 262 пациентов. в-третьих, для 18% популяции данные по KRAS были недоступны, что могло привести к смешению отбора. наконец, пациенты с WT- и МТ-KRAS имели отличия по некоторым исходным характеристикам (предшествующей адъювантной терапии и хирургическому вмешательству на метастазах до включения в исследование), что может быть следствием случайности либо различий в естественном течении заболевания (более агрессивном при опухолях с МТ-KRAS). Однако ни одна из этих клинических характеристик не была значимой величиной как в одномерном, так и многомерном анализе.

Существует вероятность, что наблюдаемая разница в Ов является следствием получения анти-EGFR терапии пациентами с WT-KRAS после завершения исследования. В настоящем исследовании после лечения бевацизумабом такую терапию получали 49,8% больных. кривые выживаемости заметно расходились у пациентов с WT-KRAS, получавших/не получавших анти-EGFR препараты, и у больных с МТ-KRAS. У пациентов с WT-KRAS, которые получали анти-EGFR терапию, ОВ была значительно выше, чем у больных с МТ-KRAS (28,0 vs 20,2 мес; ОР 1,68; р=0,0006), однако ОВ у пациентов с WT-KRAS, получавших и не получавших анти-EGFR препараты, достоверно не различалась (28,0 vs 26,9 мес; р=0,5373). На ОВ могли повлиять последующие линии терапии; тем не менее показатели ЧОО и ВБП, не зависящие от второй и третьей линий терапии, также были лучше при WT-KRAS, соответственно, они могут рассматриваться как более достоверные маркеры пользы от лечения, чем ОВ.

Таким образом, настоящий анализ исследования MACRO подтверждает прогностическую роль мутационного статуса KRAS опухоли у пациентов, получающих химиотерапию в комбинации с бевацизумабом, что согласуется с результатами других исследований (но не всех). Причины расхождения результаты пока не ясны, и для ответа на этот вопрос необходимо провести проспективные исследования с достаточной статистической силой. кроме того, необходимо изучить значимость типа мутаций KRAS, на которую указали исследования RASCAL, а также корреляцию статуса KRAS с микросателлитной нестабильностью (исследование PETACC-3) и другими биомеркерами, такими как BRAF, PTEN и PIK3CA.

Статья печатается в сокращении.

Список литературы находится в редакции.

Diaz-Rubio E., Gomez-Espana A., Massuti B. et

al. Role of Kras Status in Patients with Metastatic

Colorectal Cancer Receiving First-Line Chemotherapy plus

Bevacizumab: A TTD Group Cooperative Study. PLOS

One 2012; 7 (10): e47345

Более детальная информация касательно препарата Авастин® приведена в инструкции по применению медицинского иммунобиологического препарата (утверждена приказом МЗ Украины № 205 от 15.03.2013). Перед применением внимательно ознакомьтесь с инструкцией для медицинского применения иммунобиологического препарата. Сертификат о государственной регистрации МЗ Украины № 547/13-300200000 от 15.03.2013. Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работников. Для размещения в специализированных изданиях, предназначенных для медицинских учреждений и врачей.

показали, что в условиях поддерживающей терапии бевацизумаб, назначаемый как единственный препарат, по эффективности не уступал комбинированному лечению XELOX + бевацизумаб
РеЗУЛьТАТы
в ITT-популяцию (ITT= intention-to-treat; пациенты, получившие по крайней мере одну дозу исследуемого препарата) исследования MACRO вошли 480 больных; из них 394 (82,1%) имели информацию по статусу KRAS и были включены в настоящий анализ. Группы WT-KRAS и MT-KRAS статистически значимо различались по трем исходным показателям: предшествующей адъювантной химиотерапии (11,4 vs 20,0%) / лучевой терапии (5,5 vs 11,4%) и хирургическому лечению метастазов до включения в исследование (5,5 vs 11,4%).