Альтернативные конечные точки

Для уменьшения длительности и снижения стоимости клинических исследований необходима оценка альтернативных конечных точек, которые могут быть измерены ранее.

БВ демонстрирует время до первого прогрессирования или смерти от любой причины в случае, если не возникло прогрессирование заболевания. Это определение ограничивает БВ до прямого измерения времени до возникновения первого события. БВ не зависит от кроссовера, но с помощью этого показателя невозможно оценить стратегию терапии после первого прогрессирования. Показано, что при МКРР влияние терапии на ОВ, базирующейся на влиянии на БВ, можно предсказать с высокой точностью, когда пациент не получает эффективной терапии второй линии [5]. Однако в случае последующего прохождения пациентом активной терапии второй и третьей линии прогноз может быть неточным. Таким об-разом, преимущества БВ будут потеряны в ОВ, когда медиана постпрогрессивной выживаемости велика. Это, в частности, справедливо в отношении МКРР в связи с тем, что после первой линии терапии возможна реинтродукция и последующее применение второй и третьей линии терапии.

Основываясь на том, что БВ и ОВ не являются надежными конечными критериями оценки терапевтических стратегий, были предложены другие сочетанные конечные точки для оценки стратегий химиотерапии при МКРР: длительность контроля заболевания (duration of disease control, DCC), период времени до неэффективности стратегии терапии (time to failure of strategy, TFS) и выживаемость, свободная от неэффективности терапии (выживаемость, свободная от неудач лечения, strategy failure-free survival, SFFS). DDC рассматривается как прямое измерение лечебного эффекта терапевтической стратегии посредством исключения неконтролируемых периодов заболевания (времени от прогрессирования заболевания до реинициации химиотерапии) и неактивного второго курса терапии, что определяется как зарегистрированное прогрессирование заболевания при первой оценке опухолевого процесса после реинициации терапии. TFS направлен на оценку глобальной терапевтической стратегии. DDC и TFS имеют значительную корреляцию с ОС [7].

Показатель SFFS, схожий с TFS, недавно оценивался в исследовании MRC COIN. В группе интермиттирующей терапии SFFS событие возникало, когда пациент имел прогрессирующее заболевание во время запланированного периода терапии или в пределах 8 нед от начала ПСХ. В группе непрерывной терапии SFFS был схожим с TFS [1]. В противовес БВ эти конечные точки позволяют оценить длительность терапевтического эффекта до и после первого прогрессирования заболевания.

Исследования по терапевтическим стратегиям при МКРР (краткое описание представлено в табл. 2)

Оптимальное время использования антиангиогенных и анти-ЭФР агентов

Одним из наиболее важных практических вопросов для большинства пациентов с неоперабельным МРКК, даже в случае уменьшения опухоли, является вопрос о том, когда следует использовать антиангиогенные и анти-ЭФР агенты.

В трех исследованиях III фазы, которые проводятся в настоящее время, сравнивается стандартный режим химиотерапии в комбинации с бевацизумабом или цетуксимабом [73, 33, 34]. Основными конечными точками являются ОВ в исследовании CALGB, уровень клинического ответа в исследовании FIRE-3 и БВ в клиническом испытании ML25686. Следует отметить, что последующие линии терапии в данных исследованиях не изучаются.

В исследовании GISCAD сравниваются две разные последовательности терапии (FOLFOX4 после прогрессии, сопровождающаяся иринотеканом/цетуксимабом или в обратном порядке) после неудачи лечения FOLFIRI/бевацизумабом в первой линии терапии [47]. Первичной конечной точкой является ОВ.

Поддерживающая терапия или ПСХ?

В трех исследованиях сравнивается поддерживающая терапия на основе бевацизумаба в качестве самостоятельного лечения (AIO-KRK-0207, SWS-SAKK-41/06) или в комбинации с фторпиримидином (AIO-KRK-0207, CAIRO-3) с полным прекращением терапии. В исследовании AIO пациентов случайным образом распределили на 3 группы: бевацизумаб + фторпиримидин (группа 1), бевацизумаб (группа 2) и наблюдение (группа 3) после 6 мес химиотерапии на основе оксалиплатина в комбинации с бевацизумабом [32]. Первичной конечной точкой в этом клиническом испытании является период времени до неудачи поддерживающей терапии или реинтродукции лечения. В SWS-SaKK-41/06 пациентов рандомизировали после первой линии терапии с назначением бевацизумаба в качестве поддерживающего лечения или в группу с полным прекращением противоопухолевой терапии [44]. Первичной конечной точкой в этом исследовании является период времени до прогрессирования. В клиническом испытании CAIRO-3 пациентов рандомизировали в группу бевацизумаба в сочетании с капецитабином или в группу наблюдения после 4,5 мес терапии оксалиплатином, капецитабином и бевацизумабом [57]. Первичной конечной точкой является БВ после реинтродукции химиотерапии и бевацизумаба.

Поддерживающая терапия: интерес в двойном пути ингибирования

На сегодняшний день продолжают проводиться исследования, направленные на оценку роли таргетной терапии в качестве самостоятельного метода лечения во время ПСХ. В клинических испытаниях DREAM и ACT-2 сравнивается поддерживающая терапия бевацизумабом с комбинацией бевацизумаб + эрлотиниб. В исследовании GERCOR-DREAM пациентов рандомизировали после 3–6 мес индукционной терапии (на основе оксалиплатина или иринотекана) в комбинации с бевацизумабом только в случае контролируемого заболевания или невозможности резекции метастазов в независимости от статуса мутации KRAS [65]. В исследовании ACT-2 сравнение было ограничено пациентами с диким типом KRAS. Активность бевацизумаба и низких доз метрономного капецитабина изучается в третьей группе пациентов с KRAS-мутированными опухолями [38].

Антиангиогенная терапия после прогрессирования

Должна ли антиангиогенная терапия проводиться после первой и второй линии терапии, после прогрессирования? На этот вопрос может помочь ответить Европейское ML18147 и Итальянское GONO исследования, которые изучают использование бевацизумаба после прогрессирования в комбинации с базовой химиотерапией прогрессирующего колоректального рака [35, 21]. Результаты исследования ML18147 будут доступны к концу 2012 года.

ВЫВОДЫ

Ведение пациентов с МКРР требует разработки глобальной стратегии лечения, которая включает несколько линий терапии, симптоматические хирургические вмешательства, поддерживающую терапию и периоды, свободные от терапии. Наши знания в этой области базируются на клинических испытаниях с участием пациентов более молодого возраста и меньшим числом коморбидных состояний, чем в общей популяции пациентов с МРКК. Это предполагает, что результаты данных научных работ следует интерпретировать с осторожностью.

Выбор терапии, доступной в клинической практике в отношении пациентов с неоперабельным МКРР с диким типом KRAS представлен на рис. 2. Для определения наиболее эффективной стратегии необходимо проведение рандомизированных клинических испытаний в дальнейшем.

Публикация подготовлена редакцией по материалам статьи Chibaudel B., Tournigand C., André T., de Gra mont A. «Therapeutic strategy in unresectable metastatic colorectal cancer» (Ther. Adv. Med. Oncol., 2012 March; 4(2): 75–89)

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Adams, R.A., Meade, A.M., Seymour, M.T. et al. (2011) Intermittent versus continuous oxaliplatin and fluoropyrimidine combination chemotherapy for first-line treatment of advancedcolorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet Oncol 12: 642-653.

2. American Cancer Society (2010) American Joint Committee on Cancer (AJCC): Colon and Rectum Cancer Staging, 7th edition. Available at: http://www. cancerstaging.org/staging/index.html (accessed 12 September 2011).

3. Bidard F.C., Tournigand C., André T. et al. (2009) Efficacy of FOLFIRI-3 (irinotecan D1, D3 combined with LV5-FU) or other irinotecan based regimens in oxaliplatin-pretreated metastatic colorectal cancer in the GERCOR OPTIMOX1 study. Ann. Oncol., 20: 1042–1047.

4. Bokemeyer C., Bondarenko I., Makhson A. et al. (2009) Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol., 27: 663–671.

5. Buyse M., Burzykowski T., Caroll K. et al. (2007) Progression free survival is a surrogate for survival in advanced colorectal cancer. J. Clin. Oncol., 25: 5218–5223.

6. Chen H.X., Mooney M., Boron M. et al. (2006) Phase II multicenter trial of bevacizumab plus fluorouracil and leucovorin in patients with advanced refractory colorectal cancer: an NCI Treatment Referral Center Trial TRC-0301. J. Clin. Oncol., 24: 3354–3360.

7. Chibaudel B., Bonnetain F., Shi Q. et al. (2011) Alternative endpoints to evaluate a therapeutic strategy in advanced colorectal cancer: evaluation of progression-free survival (PFS), duration of disease control (DDC) and time to failure of strategy (TFS). An ARCAD Group Study. J. Clin. Oncol., 29: 4199–4204.

8. Chibaudel B., Bonnetain F., Tournigand C. et al. (2011) Simplified prognostic model in patients with oxalip-latin-based or irinotecan-based first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer: a GERCOR study. Oncologist, 16: 1228–1238.

9. Chibaudel B., Maindrault-Goebel F., Lledo G. et al. (2009) Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study. J. Clin. Oncol., 27: 5727–5733.

10. Colucci G., Gebbia V., Paoletti G. et al. (2005) Phase III randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer: a multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell’Italia Meridionale. J. Clin. Oncol., 23: 4866–4875.

11. Cunningham D., Humblet Y., Siena S. et al. (2004) Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med., 351: 337–345.

12. de Gramont A. (2008) Oxaliplatin stop-and-go treatment regimens. United States Patent Application Publication. Pub. No. 2008/0085881 A1.

13. de Gramont A., Bosset J.F., Milan C. et al. (1997) Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French intergroup study. J. Clin. Oncol., 15: 808–815.

14. de Gramont A., Buyse M., Abrahantes J.C. et al. (2007) Reintroduction of oxaliplatin is associated with improved survival in advanced colorectal cancer. J. Clin. Oncol., 25: 3224–3229.

15. de Gramont A., Chibaudel B., Bourges O. et al. (2009) Definition of oxaliplatin sensitivity in patients with advanced colorectal cancer previously treated with oxaliplatin-based therapy. J. Clin. Oncol., 27(15 Suppl.): 4024.

16. de Gramont A., Figer A., Seymour M. et al. (2000) Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first -line treatment in advanced colorectal cancer. J. Clin. Oncol., 18: 2938–2947.

17. Díaz-Rubio E., Tabernero J., Gómez-España A. et al. (2007) Phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with continuous-infusion fluorouracil plus oxaliplatin as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: final report of the Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors Trial. J. Clin. Oncol., 25: 4224–4230.

18. Di Nicolantonio F., Martini M., Molinari F. et al. (2008) Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol., 26: 5705–5712.

19. Douillard J.Y., Cunningham D., Roth A.D. et al. (2000) Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicenter randomised trial. Lancet 355: 1041–1047.

20. Douillard J.Y., Siena S., Cassidy J. et al. (2010) Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J. Clin. Oncol., 28: 4697–4705.

21. Falcone A. (2011) An open-label, multicenter ran-domized phase III study of second-line chemotherapy with or-without bevacizumab in metastatic colorectal cancer patients who have received first-line chemotherapy plus bevacizumab (http://clinicaltrials. gov/ct2/show/ NCT00720512 (accessed 12 September 2011)).

22. Falcone A., Ricci S., Brunetti I. et al. (2007) Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J. Clin. Oncol., 25: 1670–1676.

23. Fuchs C.S., Marshal J.L., Mitchell E. et al. (2007) A randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C study. J. Clin. Oncol., 25: 4779–4786.

24. Giantonio B.J., Catalano P.J., Meropol N.J. et al. (2007) Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J. Clin. Oncol., 25: 1539–1544.

25. Globocan International Agency on Cancer Research (2008) Cancer Incidence and Mortality Worldwide in 2008. (http://globocan.iarc.fr/factsheets/ cancers/colorectal.asp) (accessed 12 September 2011).

26. Goldberg R.M., Sargent D.J., Morton R.F. et al. (2006) Randomized controlled trial of reduced-dose bolus fluorouracil plus leucovorin and irinotecan or infused fluorouracil plus leucovorin and oxaliplatin in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: a North American Intergroup Trial. J. Clin. Oncol., 24: 3347–3353.

27. Grothey A., Hart L., Rowland K. et al. (2008) Intermittent oxaliplatin administration improves time-to-treatment failure in metastatic colorectal cancer: final results of the phase III of the CONcePT Trial. J. Clin. Oncol., 26( Suppl.): 4010.

28. Grothey A., Sargent D., Goldberg R.M. and Schmoll H.J. (2004) Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorou-racil-leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment. J. Clin. Oncol., 22: 1209–1214.

29. Grothey A., Sugrue M.M., Purdie D.M. et al. (2008) Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: results from a large observational cohort study (BRiTE). J. Clin. Oncol., 26: 5326–5334.

30. Hecht J.R., Mitchell E., Chidiac T. et al. (2008) A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol., 27: 672–680.

31. Hecht J.R., Trarbach T., Hainsworth J.D. et al. (2011) Randomized, placebo-controlled, phase III study of first-line oxaliplatin-based chemotherapy plus PTK787/ ZK 222584, an oral vascular endothelial growth factor receptor inhibitor, in patients with metastatic colorectal adenocarcinoma. J. Clin. Oncol., 29: 1997–2003.

32. Hegewisch-Becker S. (2011) Randomized three arm phase III trial on induction treatment with a fluoropyrimidine-, oxaliplatin- and bevacizumab-based chemotherapy for 24 weeks followed by maintenance treatment with a fluoropyrimidine and bevacizumab vs. bevacizumab alone vs. no maintenance treatment and reinduction in case of progression for first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (http://clinicaltrials. gov/ ct2/show/NCT00973609) (accessed 12 September 2011).

33. Heinemann V. (2011) Multicenter randomized trial evaluating FOLFIRI plus cetuximab versus bevacizumab in first line treatment of metastatic colorectal cancer (http://clinicaltrials. gov/ct2/show/ NCT00433927) (accessed 12 September 2011).

34. Hoffman-La Roche (2011) A study of Avastin (bevacizumab) in combination with mFOLFOX6 in treatment-naïve patients with metastatic colorectal cancer with or without K-RAS mutations, and comparison to cetuximab (http://clinicaltrials. gov/ct2/ show/NCT01338558) (accessed 12 September 2011).

35. Hoffman-La Roche (2011) A study of Avastin (bevacizumab) plus crossover fluoropyrimidine-based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer (http://clinicaltrials. gov/ct2/show/ NCT00700102) (accessed 12 September 2011).

36. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W., Cart-wright et al. (2004) Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med., 350: 2335–2342.

37. Inoue Y., Miki C., Watanabe H. et al. (2006) Schedule-dependent cytotoxicity of 5-fluorouracil and irinotecan in a colon cancer cell line. J. Gastroenterol., 41: 1149–1157.

38. Johnsson A. (2011) Avastin and chemotherapy followed by a KRAS stratified randomi zation to maintenance treatment for first line treatment of metastatic colorectal cancer. (ACT-2) http:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01229813 (accessed 12 September 2011).

39. Johnsson A., Frodin J., Berglund A., et al. (2011) A randomized phase III trial on maintenance treatment with bevacizumab(bev) alone or in combination with erlotinib (erlo) after chemotherapy and bev in metastatic colorectal cancer (mCRC). J. Clin. Oncol., 29(Suppl.): 3526.

40. Jonker D.J., O’Callaghan C.J., Karapetis C.S. et al. (2007) Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N Engl J Med 357: 2040–2048.

41. Kabbinavar F.F., Schulz J., McCleod M., et al. (2005) Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer. Results of a randomized phase II trial. J. Clin. Oncol., 23: 3697–3705.

42. Kang B.W., Kim T.W., Lee J.L., et al. (2009) Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX as third-line or later treatment in patients with metastatic colorectal cancer after failure of 5-fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin: a retrospective analysis. Med. Oncol., 26: 32–37.

43. Khambata-Ford S., Garrett C.R., Meropol N.J. et al. (2007) Expression of epiregulin and amphiregulin and K-ras mutation status predict disease control in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab. J. Clin. Oncol., 25: 3230–3237.

44. Koeberle D. (2011) Bevacizumab maintenance versus no maintenance after stop of first-line chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. A randomized multicenter phase III non-inferiority trial. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00544700 (accessed 12 September 2011).

45. Kôhne C., Bajetta E., Lin E. et al. (2007) Final results of CONFIRM 2: a multinational, randomized, double blind, phase III study in 2nd line patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) receiving FOLFOX4 and PTK787/ZK 222584 (PTK/ZK) or placebo. J. Clin. Oncol., 25(18 Suppl.): 4033.

46. Kôhne C.-H., Cunningham D., Di Costanzo F. et al. (2002) Clinical determinants of survival in patients with 5-fluorouracil- based treatment for metastatic colorectal cancer: results of a multivariate analysis of 3825 patients. Ann Oncol 13: 308–317.

47. Labianca R. (2011) Gruppo Italiano per lo studio dei Carcinomi dell’Apparato Digerente. Open-label randomized, parallel group, phase III, multicenter trial comparing two dif-ferent sequences of therapy (irinotecan/cetuximab followed by fluorouracil/ leucovorin with oxaliplatin (FOLFOX-4) vs FOLF-OX-4 followed by irinotecan/cetuximab) in metastatic colorectal patients treated with fluorouracil/ leucovorin with irinotecan FOLFIRI/bevacizumab as first line chemotherapy (COMETS). http:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01030042 (accessed 12 September 2011).

48. Labianca R., Sobrero A., Isa L. et al. (2011) In-termittent versus continuous chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomised ‘GISCAD’ trial. Ann Oncol 22: 1236–1242.

49. Langer C., Kopit J., Awad, M. et al. (2008) Muta-tions in patients with metastatic colorectal cancer receiving cetuximab in combination with irinotecan: results from the EPIC trial. ESMO 2008, Abstract 385P. Ann Oncol 19(Suppl. 8): viii133.

50. Laurent-Puig P., Cayre A., Manceau G. et al. (2009) Analysis of PTEN, BRAF and EGFR status in determining benefit from cetuximab therapy in wild-type KRAS metastatic colon cancer. J. Clin. Oncol., 27: 5924–5930.

51. Lièvre A., Bachet J.B., Boige V. et al. (2008) KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J. Clin. Oncol., 26: 374–379.

52. Mabro M., Artru P., André T. et al. (2006) A phase II study of FOLFIRI-3 (double infusion of irinotecan combined with LV5FU) after FOLFOX in advanced colorectal cancer patients. Br. J. Cancer 94: 1287–1292.

53. Maindrault-Goebel F., de Gramont A., Louvet C. et al. (2001) High-dose intensity oxaliplatin added to the simplified bimonthly leucovorin and 5-fluorouracil regimen as second-line therapy for metastatic colorectal cancer (FOLFOX 7). Eur. J .Cancer 37: 1000–1005.

54. Maughan T.S., Adams R.A., Smith C.G. et al. (2011) Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet 377: 2103–2114.

55. Peeters M., Price T.J., Cervantes A. et al. (2010) Randomized phase III study of panitumumab with fluoro-uracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol., 28: 4706–4713.

56. Perez-Staub N., Chibaudel B., Figer A. et al. (2008) Who can benefit from chemotherapy holidays after first-line therapy for advanced colorectal cancer? A GERCOR study. J. Clin. Oncol., 26 (Suppl.): 4037.

57. Punt C. (2011) Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy andbevacizumab as first-line treatment in patients with advanced colorectal carcinoma (CAI-RO3). http:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00442637 (accessed 12 September 2011).

58. Rosen O., Yi J., Hurwitz H. et al. (2008) Clinical benefit of bevacizumab in metastatic colorectal cancer is independent of K-RAS mutation status: analysis of a phase III study of bevacizumab with chemotherapy in previously untreated metastatic colorectal cancer. Ann. Oncol., 19(Suppl. 6): vi19; abstract 0–035.

59. Saltz L.B., Clarke S., Diaz-Rubio E. et al. (2008) Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J. Clin. Oncol., 26: 2013–2019.

60. Schmoll H.J., Cunningрam D., Sobrero A. et al. (2010) mFOLFOX6 + cediranib vs mFOLFOX6 + bevacizumab in previously untreated metastatic colorectal cancer (mCRC): a randomized, double blind, phase II/III study (HO-RIZON III). Ann Oncol 21(Suppl. 8): viii188; abstract 580O.

61. Sobrero A.F., Maurel J., Fehrenbacher L. et al. (2008) EPIC: phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol., 26: 2311–2319.

62. Tabernero J., Aranda E., Gomez A. et al. (2010) Phase III study of first-line XELOX plus bevacizumab (BEV) for 6 cycles followed by XELOX plus BEV or single agent BEV as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: the MACRO trial (Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors). J. Clin. Oncol., 28(Suppl. 15): 3501.

63. Tebbutt N.C., Wilson K., Gebski V.J. et al. (2010) Capecitabine, bevacizumab, and mitomycin in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the Australasian Gastrointestinal Trials Group Randomized Phase III MAX Study. J. Clin. Oncol., 28: 3191–3198.

64. Tol J., Koopman M., Cats A. et al. (2009) Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med., 360: 563–572.

65. Tournigand C. (2011) Randomized phase III study of combination chemotherapy comprising oxaliplatin, leucovorin calcium, and fluorouracil (modified FOLFOX) or oxaliplatin and capecitabine (XELOX) in combination with bevacizumab with versus without erlotinib in patients with unresectable metastatic colorectal adenocarcinoma (clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00265824) (accessed 12 September 2011).

66. Tournigand C., Andre T., Achille E. et al. (2004) FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J. Clin. Oncol., 22: 229–237.

67. Tournigand C., Cervantes A., Figer A. et al. (2006) OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer — a GERCOR study. J. Clin. Oncol., 24: 394–400.

68. Tveit K., Guren T., Glimelius B. et al. (2011) Randomized phase III study of 5-flurouracil/folinate/oxaliplatin given continuously or intermittently with or without cetuximab, as first-line therapy of metastatic colorectal cancer: the NORDIC VII study (NCT0014314), by the Nordic Colorectal Cancer Biomodulation Group. J. Clin. Oncol., 29(Suppl. 4): abstract 365.

69. Van Cutsem E., Köhne C.H., Hitre E. et al. (2009) Cetuximab and chemotherapy as initial treatmentт for meta static colorectal cancer. N. Engl. J. Med., 360: 1408–1417.

70. Van Cutsem E., Peeters M., Siena S. et al. (2007) Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol., 25: 1658–1664.

71. Van Cutsem E., Tabernero J., Lakomy R. et al. (2011) Intravenous (IV) aflibercept versus placebo in combination with irinotecan/5-FU (FOLFIRI) for second-line treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC): results of a multinational phase III trial (EFC10262–VELOUR). Ann. Oncol., 22(Suppl. 5): v10–v18.

72. Van Cutsem E., Twelves C., Cassidy J. et al. (2001) Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J. Clin. Oncol.,19: 4097–4106.

73. Venook A.P. and Blanke C.D. (2011) Randomized phase III study of cetuximab and/or bevacizumab in combination with either oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin calcium (FOLFOX) or irinotecan hydro-chloride, fluorouracil and leucovorin calcium (FOLFIRI) in patients with previously untreated locally advanced or metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00265850) (accessed 12 September 2011).

Более детальная информация касательно препарата Авастин® приведена в инструкции по применению медицинского иммунобиологического препарата (утверждена приказом МЗ Украины № 205 от 15.03.2013). Перед применением внимательно ознакомьтесь с инструкцией для медицинского применения иммунобиологического препарата. Сертификат о государственной регистрации МЗ Украины № 547/13-300200000 от 15.03.2013.Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работников. Для размещения в специализированных изданиях, предназначенных для медицинских учреждений и врачей.