Прогестерон

Терапевтический режим использования прогестерона: выбор лекарственной формы и эффективной дозировки

Прогестерон (ПГ) – гормон, подготавливающий женский организм к наступлению беременности, а также выполняющий гравидопротекторную функцию. Как и многие вещества стероидной структуры ПГ оказывает влияние практически на все органы и системы женщины, принимая участие в метаболических процессах. История открытия этого гормона связана со значительными событиями, сыгравшими большую роль в развитии медицины. Еще в 1898 году ветеринар Жчок доказал, что мануальное разрушение желтых тел восстанавливает фертильные свойства у коров. В это же время гистологом из Эдинбургского университета Нэнси Пренант была установлена эндокринная функция желтого тела [1]. Френкель в 1903 году обнаружил, что хирургическое удаление желтого тела приводит к прерыванию беременности в ранние сроки [13, 17]. В эксперименте Борн установил, что экстракт слизистой матки подавляет функцию желтого тела. В дальнейшем Арпад Чапо продемонстрировал антагонизм прогестерона и простагландинов в теории “качелей” [4]. В 1907 году Леб исследовал, что экстракт желтого тела подготавливает слизистую матки к имплантации плодного яйца [6]. Карл Генрих Слотта в 1930 году выделил из экстракта желтого тела ПГ, а в 1933 – описал его формулу [1, 13].

Местом синтеза ПГ является желтое тело, а во время беременности с начала II триместра – плацента. В естественном менструальном цикле преовуляторный пик лютеинизирующего гормона (ЛГ) – основной фактор, способствующий овуляции с последующим развитием желтого тела. В настоящий момент известно, что ЛГ оказывает влияние на сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР). Увеличение уровня СЭФР стимулирует ангиогенез и лютеинизацию клеток гранулезы. По-видимому, создание продуктов генной инженерии, которые способны влиять на ЛГ, могут быть в будущем использованы для регуляции функции желтого тела и синтеза ПГ [13].

Медицинское применение препаратов ПГ основано на нескольких фундаментальных положениях. Одно из них – введение ПГ тормозит фолликулогенез и овуляцию, было открыто Грегори Пинкус и легло в основу гормональной контрацепции [1, 4, 6]. Также ПГ используют для коррекции недостаточности лютеиновой фазы цикла, лечения предменструального синдрома (ПМС), для “защиты” эндометрия на фоне заместительной гормональной терапии (дюфастон), проведения пробы с гестагенами при синдроме поликистозных яичников, моделирования II фазы в стимулированных циклах в программе ЭКО, профилактики и лечения невынашивания беременности [2, 3, 7, 9, 10, 14]. Некоторые клинические исследования эффективности препаратов ПГ приведены в таблице. При этом оптимальными свойствами в отношении углеводного, жирового и минералокортикоидного метаболизма обладают препараты “натурального”, то есть идентичного по химической формуле естественному гормону, ПГ.

 

Таблица. Клинические исследования эффективности использования препаратов натурального ПГ

Авторы, название исследования

Основной результат работы

VanselowW. etal., 1996

Эффект ПГ и его 5-альфа и 5-бета метаболитов на симптомы предменструального синдрома в зависимости от пути введения

Не установлено различий в эффективности 300 мг ПГ в сутки перорально по сравнению с 200 мг интравагинально

 

 

SierraV. etal., 2013

Увеличение дозы вагинального ПГ для профилактики преждевременных родов при двойне: рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование

Не выявлено отличий эффективности суточной дозы вагинального ПГ 200 мг и 400 мг для профилактики преждевременных родов при беременности двойней

Casanova G., Spritzer P. M., 2012

Эффекты микронизированного ПГ совместно с неперорально введенным эстрадиолом на липиды и факторы риска сердечно-сосудистой патологии в ранней менопаузе: клиническое исследование

ПГ в дозе 200 мг/сутки интравагинально в комбинации с трансдермальным эстрадиолом не влияет на липидный профиль и состояние сердечно-сосудистой системы у женщин с ранними перименопаузальными расстройствами

AreiaA. etal., 2013

Использование ПГ после успешного лечения угрозы преждевременных родов

Микронизированный ПГ интравагинально в дозе 400 мг/сутки значительно продлевает латентный период до начала преждевременных родов

YaziciG. etal., 2014

Роль поддержки лютеиновой фазы на индукцию овуляции с помощью гонадотропинов у пациенток с синдромом поликистозных яичников

 

Поддержка лютеиновой фазы цикла с помощью микронизированного ПГ интравагинально в дозе 400-800 мг сопровождается на 6,7 % более высокой частотой наступления беременности и на 6,1 % возрастанием частоты живорождений

 

SalehpourS. etal., 2013

Сравнение орального назначения дидрогестерона с вагинальными суппозиториями ПГ для поддержки лютеиновой фазы в программе ЭКО: рандомизированное клиническое исследование

 

Частота наступления беременности при использовании 800 мг/сутки ПГ интравагинально была выше, чем в группе женщин, получавших 40 мг/сутки дидрогестерона.

CamatS. etal., 2014

Сравнение нифедипина и ПГ для поддержания токолитического эффекта после проведения “острого “ токолиза

Пролонгирование беременности после “острого” токолиза на фоне 80 мг/сутки нифедипина составило 16,63 дня, а на фоне 400 мг/сутки ПГ интравагинально – 40,14 дня.

 

Simon J. A. et al., 1993

Абсорбция перорального микронизированного ПГ: зависимость от приема пищи, дозозависимость и сравнение с внутримышечным путем введения

Доказано, что прием пищи ускоряет всасывание ПГ, а также дозозависимое сывороточное повышение концентрации ПГ

Ting-Ping Zheng et al., 2012

Как определить дозу орального ПГ среди пациенток с нарушениями менструальной функции?

 

 

Показано, что увеличение ИМТ требует повышения дозы ПГ для достижения клинического эффекта

Коррекцию недостаточности лютеиновой фазы возможно проводить с помощью введения хорионического гонадотропина человека или ПГ. При этом назначение ПГ имеет преимущества, так как позволяет избежать эмбрио-эндометриальной десинхронизации и синдрома гиперстимуляции яичников [3].

Существует несколько путей введения препаратов ПГ: внутримышечный, пероральный и интравагинальный. С точки зрения контролируемого влияния на сывороточную концентрацию ПГ наиболее предпочтительными являются инъекционные формы. Однако инвазивность процедуры введения и боль в месте инъекции значительно снижают комплаенс. Наименьшей биодоступностью обладает пероральное введение ПГ, что составляет около 10 % и преодолевается путем предварительной микронизации. При этом скорость всасывания ПГ усиливается при одновременном приеме с пищей [11]. ПГ обладает выраженным седативным эффектом при пероральном пути введения [6]. Установлена закономерность, объясняющая дифференцированный подход в подборе индивидуальной дозы ПГ в зависимости от индекса массы тела (ИМТ) пациентки [15]. Внутривлагалищное назначение позволяет избежать первичного метаболизма в печени, что уменьшает вероятность возникновения холестаза в случае необходимости применения высоких доз ПГ. Последнее прежде всего актуально во время беременности [12].

При изучении сывороточной концентрации ПГ у пациенток, которые получали 100, 200 и 300 мг микронизированного препарата перорально, был доказан четкий дозозависимый эффект. Принято считать, что в норме концентрация ПГ во II фазу цикла составляет более 3 нг/мл (9,54 нмоль/л). Уровень ПГ > 10 нмоль/л на 21 день цикла является подтверждением овуляции. Достижение подобной концентрации ПГ позволяет ожидать скорого начала менструации при отсутствии зачатия [11]. Максимальный уровень ПГ после приема 100, 200 и 300 мг перорально составил соответственно: 6,5, 13,8, и 32,3 нг/мл (20,7, 43,9, и 103 нмоль/л). Эти значения равны или даже превышают нормальные показатели ПГ во II фазу цикла [6]. Подобный уровень ПГ может быть достигнут путем инъекции 25 мг масляного раствора. Было установлено, что пиковые сывороточные значения ПГ при пероральном введении составляют 30 % от аналогичных показателей при внутримышечном введении препарата [7].

ПГ является жирорастворимым веществом, а количество жировой ткани может оказывать влияние на всасываемость и распределение в организме. Было исследовано влияние дозы микронизированного ПГ, который назначали перорально, на уровень этого гормона в крови у женщин с различным ИМТ. Пациенткам I, II, III и IV групп назначали соответственно 100, 200, 300 и 400 мг в сутки микронизированного ПГ. Медиана концентрации ПГ в сыворотке крови составила в указанных группах соответственно: 14,71 нмоль/л, 28,47 нмоль/л, 58,89 нмоль/л и 72,69 нмоль/л. У обследованных женщин с ИМТ <24кг/м2 в I, II, III и IV группах уровень ПГ в сыворотке крови был соответственно: 13,9 нмоль/л, 37,22 нмоль/л, 62,55 нмоль/л и 119,02 нмоль/л. А у пациенток с ИМТ ≥24кг/м2 концентрация ПГ в тех же группах была ниже и соответственно составила: 8,93 нмоль/л, 24,82 нмоль/л, 24,87 нмоль/л и 63,48 нмоль/л. То есть, чем больше масса тела пациентки, тем в более значительной дозировке препарата ПГ она нуждается. На основании полученных результатов были разработаны формулы для приблизительного подсчета суточной дозы ПГ. При наличии ИМТ<18,5 кг/м2 необходимая сывороточная концентрация ПГ (Y) может быть достигнута с помощью следующей дозы препарата (X) при пероральном назначении: Y=2.4266 ×10 0.005X. Когда ИМТ был в пределах 18,5 – 24 кг/м2 , то Y=8.4820×10 0.003X. А при ИМТ более 24 кг/м2 – Y=5.4635×10 0.0025X[15]. Таким образом, для пациентки умеренного питания для поддержки лютеиновой фазы цикла необходимо назначать 200 мг микронизированного ПГ в сутки на протяжении 10 дней. При беременности также возможно корректировать дозу ПГ в зависимости от необходимой сывороточной концентрации гормона. Например, у беременной с ИМТ<18,5 кг/м2 концентрация ПГ составляет 60 нмоль/л. Для увеличения уровня ПГ до 120 нмоль/л необходимо использование 300 мг препарата в сутки. А у женщины с ИМТ≥24кг/м2 в аналогичной ситуации следует применять 400 мг препарата ПГ перорально [7]. По-видимому, при необходимости длительного применения препаратов ПГ требуется индивидуальный подбор дозы на основе изложенного подхода.

Известно, что для эффективного лечения ПМС необходимо пероральное применение 100 мг микронизированного ПГ дважды в сутки [12]. Для минимального влияния на метаболизм и систему гемостаза в схемах заместительной гормональной терапии у пациенток с интактной маткой дополнительно к эстрадиолу валерату принято назначать 200 мг в сутки микронизированного ПГ интравагинально [6]. У женщин с синдромом поликистозных яичников на фоне стимуляции овуляции использование препаратов ПГ после терапевтической инсеминации сопровождалось на 6,7 % более частым наступлением беременности и увеличением частоты живорождения на 6,1 % [17]. Установлено, что частота наступления беременности в программе ЭКО на фоне использования ПГ для поддержки лютеальной фазы цикла была выше по сравнению с группой женщин, получавших дидрогестерон [10]. Также была показана идентичная эффективность у препаратов ПГ в виде 8 % геля для интравагинального применения 90 мг ежедневно и вагинальных таблеток ПГ по 200 мг и 300 мг в сутки для поддержки II фазы цикла в программе ЭКО [17]. Вагинальные капсулы с ПГ 200 мг в сутки в одном из исследований имели одинаковые показатели с вагинальным гелем 8 % 90 мг ежедневно также в программе искусственного оплодотворения [12]. Использование с подобной целью 25 мг масляного раствора ПГ для внутримышечных инъекций обладало одинаковым эффектом с 8 % гелем ПГ и способствовало пролонгированию беременности [7].

Развитие беременности зависит от эффективности процесса инвазии вневорсинчатого трофобласта в спиральные сосуды матки, что обеспечивает формирование зоны пониженной сосудистой резистентности в маточно-плацентарном контуре и равномерное поступление питательных веществ плоду. Доказано, то ПГ играет значительную роль в обеспечении дисморфоза маточно-плацентарных сосудов посредством стимуляции синтеза PAPP-A. Этот полипептид принимает участие в адгезии и пролиферации клеток трофобласта [16]. Нарушение инвазивных свойств трофобласта приводит к ишемии клеток сохранившегося эндотелия маточно-плацентарных сосудов, что сопровождается локальными и системными вазоконстрикторными реакциями. Это может сопровождаться развитием “ большого акушерского синдрома“ в виде невынашивания, синдрома задержки роста плода и преэклампсии. Известно, что назначение препаратов ПГ способствует повышению уровня плацентарных вазопрессиназы и окситоциназы, что может способствовать профилактике преждевременных родов и преэклампсии [8].

ПГ обладает токолитическим эффектом благодаря ингибированию синтеза простагландинов. За последние годы появился целый ряд фундаментальных работ, посвященных профилактике и лечению невынашивания с помощью препаратов ПГ [2, 5, 9, 14]. Особую актуальность имеет проблема “синдрома короткой шейки“. Во II триместре при многоплодной беременности длина шейки матки менее 25 мм и менее 15 мм при наличии одного плода в матке имеет 50 % риск преждевременных родов в сроке гестации до 32 недель [14]. Доказано, что интравагинальное использование препаратов ПГ в дозах от 90 мг (8 % гель) до 400 мг (капсулы) в сутки значительно уменьшает частоту преждевременных родов, что сопоставимо по эффективности с серкляжем [9]. Также доказано, что интравагинальное назначение ПГ после проведения “острого“ токолиза в сроках после 27 недель способствует уменьшению частоты преждевременных родов до 34 недель беременности [2]. В ряде случаев, когда пациентки не переносят базовые препараты для токолиза, возникает необходимость применения больших доз препаратов ПГ (1000 мг в сутки). Установлен лучший токолитический эффект применения ПГ в капсулах 400 мг ежедневно по сравнению с нифедипином 20 мг трижды в сутки для пролонгирования беременности после завершения инфузионного введения токолитиков [5]. На фоне использования нифедипина родили в срок 10 % обследованных и 61 % женщин, получавших препарат ПГ. В среднем беременность удалось пролонгировать на 16,63 дня под влиянием лечения нифедипином и 40,14 дня с использованием ПГ. Это приводило к улучшению массо-ростовых показателей новоржденных и оценки по шкале Апгар под влиянием терапии ПГ.

Выбор дозы препарата и пути введения препарата ПГ во многом зависит от клинической ситуации и предпочтений врача и пациентки. Тем не менее, в современном акушерстве и гинекологии преобладают актуальные подходы, основанные на данных доказательной медицины. Воплощение в жизнь проверенных временем высокоэффективных методов коррекции недостаточности ПГ – один из приоритетов эндокринной гинекологии.

Литература.

1. Грищенко О. В., Лахно И. В. Гинекологическая эндокринология: исторический очерк (лекция для будущих акушеров-гинекологов) // ВНК. Серия медицина. – 2000. – № 1 (494). – С. 12-15.

2. Bomba-Opon D. A., Kosinska-Kaczynska K., Kosinski P. et al. Vaginal progesterone after tocolytic therapy in threatened preterm labor // J Matern Fetal Neonatal Med.– 2012. – Vol. 25, No 7. – P. 1156-1159.

3. Doody K. J., Schnell V. L., Foulk R. A. Endometrin for luteal phase support in a randomized, controlled, open-label, prospective in-vitro fertilization trial using a combination of Menopur and Bravelle for controlled ovarian hyperstimulation // Fertil Steril.– 2009. Vol. 91, No 4. – P. 1012-1017.

4. Eskes T.K., Longo L.D. Classics in obstetrics and gynecology. – London: the Parthenon Publishing Group Ltd., 1994. –242 p.

5. Kamat S., Veena P., Rani R. Comparison of nifedipine and progesterone for maintenance tocolysis after arrested preterm labour // J Obstet Gynaecol.– 2014. – Vol. 34, No 4. – P. 322-325.

6. Lei K., Chen L., Cryar B. J. et al. Uterine stretch and progesterone action // J Clin Endocrinol Metab. – 2011. – Vol. 96, No 6. – P. 1013-1024.

7. Lockwood G., Griesinger G., Cometti B. Subcutaneous progesterone versus vaginal progesterone gel for luteal phase support in in vitro fertilization: a noninferiority randomized controlled study // Fertil Steril.– 2014. – Vol. 101, No 1. – P. 112-119.

8. Mizutani S., Tsunemi T., Mizutani E. et al. New insights into the role of aminopeptidases in the treatment for both preeclampsia and preterm labor // Expert Opin Investig Drugs. – 2013. – Vol. 22, No 11. – P. 1425-1436.

9. Romero R. Vaginal progesterone to reduce the rate of preterm birth and neonatal morbidity: a solution at last //Womens Health (Lond Engl). – 2011. – Vol. 7, No 5. 501-4.

10. Salehpour S., Tamimi M., Saharkhiz N. et al. Comparison of oral dydrogesterone with suppository vaginal progesterone for luteal-phase support in vitro fertilization (IVF): A randomized clinical trial // Iran J Reprod Med. – 2013. – Vol.11, No. 11. – P. 913-918.

11. Simon J. A., Robinson D. E., Andrews M. C. et al. The Absorption of oral micronized progesterone: the effects of food, dose proportionality, and comparison with intramuscular progesterone // Fertil Steril. – 1993. Vol. 60. – P. 26-32.

12. Simunic V., Tomic V., Tomic J., Nizic D. Comparative study of the efficacy and tolerability of two vaginal progesterone formulations, Crinone 8% gel and Utrogestan capsules, used for luteal support // Fertil Steril.– 2007. – Vol. 87, No 1. – P. 83-87.

13. Stouffer R. L., Bishop C. V., Bogan R. L. et al. Endocrine and Local Control of the Primate Corpus Luteum // Reprod Biol. – 2013. Vol. 13, No 4. – P. 259-271.

14. Su L. L., Samuel M., Chong Y. S. Progestational agents for treating threatened or established preterm labour // Cochrane Database Syst Rev.– 2014.

15. Ting-ping Zh., Ai-jun S., Ya-ping W. et al. How to determine the dosage of oral progesterone among patients with menstrual disorders? // Chin Med J. – 2012. – Vol. 125, No 11. – P. 1970-1974.

16. WangJ.,LiuSh., Qin H. et al. Pregnancy-associated plasma protein A up-regulated by progesterone promotes adhesion and proliferation of trophoblastic cells // Int J Clin Exp Pathol. – 2014. – Vol. 7, No 4. – P. 1427-1437.

17. Yazici G., Savas A., Tasdelen B., Dilek S. Role of luteal phase support on gonadotropin ovulation induction cycles in patients with polycystic ovary syndrome // J Reprod Med. – 2014. – Vol. 59, No 1-2. – P. 25-30.

Резюме.

Проведен обзор основных нозологических форм, требующих применения препаратов прогестерона. Сформулирован дифференцированный подход, позволяющий осуществлять индивидуальный подбор лекарственной формы, дозы и пути введения препарата.

Лахно Игорь Викторович – к. мед. н., доц. кафедры перинатологии, акушерства и гинекологии ХМАПО.

Адрес ХМАПО: ул. Корчагинцев, 58, Харьков, Харківська область, 61176. Контактный мейл – igorlakhno@rambler.ru Контактный телефон – 0955347208.