Захараш М.П., Пойда О.И., Кучер М.Д., Мельник В.М., Захараш Ю.М., Мальцев В.Н., Жельман В.О., Криворук М.И.

Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца кафедра хирургии №1, Украинский проктологический центр.

Проблема хронических воспалительных заболеваний кишечника является одной из самых сложных в современной колопроктологии. Медицинская и социальная значимость проблемы ЯК и БК обусловлена целым рядом факторов. Среди них

  • Растущие показатели заболеваемости и распространённости в различных странах мира: распространенность язвенного колита в странах Европы 25-100 на 100 тыс. населения, в США – до 225, а в Украине – 25-40 на 100 тыс. населения; распространённость болезни крона в Европе – 30-50, а в Украине – 12-40 на 100 тыс. населения.
  • Преимущественно молодой и средний возраст больных, у которых заболевания протекает особенно агрессивно.
  • Хронический прогрессирующий характер заболеваний с развитием тяжелых угрожающих жизни осложнений.
  • Необходимость пожизненного приема дорогостоящих препаратов, имеющих серьезные побочные эффекты, или резистентность к ним.
  • Инвалидизация значительной части пациентов в результате хирургического их лечения, нередко заканчивающегося формированием постоянной илеостомы.

Последнее десятилетие отличается необыкновенным динамизмом в развитии учения об этиологии и патогенезе заболевания, консервативном терапевтическом лечении. По современным представлениям язвенный колит (ЯК) и болезнь крона (БК) - это, многофакторные заболевания с генетической предрасположенностью. Бесспорным подтверждением генетической природы является выявление связи заболевания с антигенами системы HumanleucocyteAntigens (HAL), состоящей из группы генов VI хромосомы.

Симбиоз генетических и внешних факторов приводит к развитию неспецифического иммунного воспаления стенки толстого кишечника поверхностного характера при ЯК и трансмурального поражения стенки любого отдела ЖКТ при БК.

Последовательность процессов, обуславливающих развитие неспецифического иммунного воспаления с последующей деструкцией кишечной стенки, может быть представлена следующим образом: при наличии генетической предрасположенности под влиянием повреждающих факторов (бактериальных антигенов, токсинов, аутоантигенов) происходит нарушение иммунного ответа (селективная активация Т-лимфоцитов, нарушение функции макрофагов), в результате чего образуются иммунные комплексы, происходит выделение медиаторов воспаления, что приводит к повреждению эпителия слизистой оболочки прямой и ободочной кишки (при ЯК) или любого из отделов ЖКТ (при БК). Повреждение слизистой происходит к образованию новых антигенов, миграции в зону повреждения моноцитов и нейтрофилов, выбросу медиаторов воспаления, что ещё более усугубляет повреждение слизистой кишечника.

Значение нарушений иммуногенеза при ЯК и БК подтверждается:

  • хроническим рецидивирующим течением заболеваний со склонностью к сезонным обострениям;
  • нередким их сочетанием с другими иммуннозависимыми заболеваниями;
  • характерными для этих заболеваний нарушениями клеточного и гуморального иммунитета;
  • эффективностью стероидных гормонов, снижающих выраженность аутоиммунных реакций и уменьшающих продукцию медиаторов воспаления.

Селективная активизация клеток воспалительного инфильтрата вследствие нарушения иммунного ответа обуславливает продукцию медиаторов воспаления:

1. Цитокинов

  • Провоспалительные интерлейкины (IL-1, IL-2, IL – 6, IL – 8, ФНО (TNF-2)
  • Противовоспалительные (IL-10, эндогенные антагонисты рецепторов IL-1)

2. Фактора активации тромбоцитов (ФАТ)

3. Ейкозанидов (метаболитов арахидоновой кислоты)

  • продукты циклооксигеназного пути метаболизма (простагландины, простациклины, тромбоксаны).
  • продукты липооксингенезного пути метаболизма (лейкотриены А4, В4, С4, Д4)

4. γ – интерферон (IФН-γ).

 

Язвенный колит (ЯК) классифицируется

По характеру клинического течения:

  • острое;
  • острое молниеносное (фульминантный ЯК);
  • непрерывно рецидивирующее;
  • хронически рецидивирующее.

По степени тяжести:

  • легкая;
  • средняя степень тяжести;
  • тяжелая.

По распространению:

  • проктит;
  • проктосигмоидит;
  • левосторонний колит;
  • панколит.

Активность и тяжесть течения ЯК (таб. 1).определяется на основании клинических, лабораторных и эндоскопических симптомов (Truelovа andWitts, JournalofCrohn’sandColitis2008;2:1–23).

 

Таб. 1. Активность заболевания при язвенном колите.

 

Болезнь крона (БК) классифицируется

По локализации:

  • верхних отделов ЖКТ – 3-5 %;
  • терминальный илеит – 25-30%;
  • колит – 19-30%;
  • илеоколит – 48-52 %.

По клиническому течению:

  • острое (единичные случаи);
  • хроническое рецидивирующее;
  • хроническое непрерывное рецидивирующее.

По клинической форме:

  • воспалительная (с образованием инфильтратов);
  • обструкционная (с образованием стриктур);
  • пенетрирующая (с инфильтратами, абсцессами, свищами).

По степени активности:

  • минимальная;
  • умеренная;
  • выраженная.

По степени тяжести:

  • ремиссия, индекс Беста <150,
  • легкой степени, индекс Беста 150-250,
  • средней степени, индекс Беста 250-350,
  • тяжелая, индекс Беста >350.

Индекс активности болезни Крона – индекс Беста (CDAI) – наиболее информативный, но сложный для применения в повседневной практике (таб. 2).

Монреальская классификация болезни Крона учитывает следующие возраст больного, локализацию поражения и форму течения (таб.3).

 

Симптоматика ЯК и БК чрезвычайно разнообразна и зависит от локализации, протяженности пораженного сегмента кишечника, степени активности, особенности клинического течения заболеваний. Симптомы варьируют от умеренных до тяжелых в момент рецидива, и исчезают или ослабевают в периоды ремиссий.

Симптомы, обусловленные воспалительным процессом в пищеварительном тракте:

  • Частый жидкий стул (до 8-10 раз и более в сутки в небольшом количестве)
  • Наличие в кишечном содержимом примесей слизи, крови, гноя.
  • Запор и метеоризм (при наличии кишечной обструкции - чаще БК)
  • Тенезмы
  • Абдоминальные - схваткообразные или постоянного ноющего характера боли ( БК - чаще в правом нижнем квадранте живота, или вокруг пупка; ЯК – чаще в нижнем левом квадранте). Хотя болевой синдром даже при значительном поражении кишечника при ЯК может быть слабо выражен.
  • Могут наблюдаться тошнота и рвота (чаще при БК)

Общие симптомы при ЯК и БК: потеря в весе, утомляемость, задержка роста и психического развития детей, аменорея.

При БК и ЯК возможно наличие целого ряда внекишечных проявлений, клиника которых порой может быть более выражена, чем клиника поражения кишечника. Внекишечные проявления встречаются у 25% больных воспалительными заболеваниями кишечника: 15 – 20% страдает артралгиями, у остальных пациентов встречаются воспалительные изменения в других органах и системах:

  • Анкилозирующий спондилит;
  • Артрит;
  • Гангренозная пиодермия, узловатая эритема;
  • Ириит, увеит, эписклерит;
  • Остеопороз;
  • Венозные тромбоэмболии, аваскулярный некроз и ишемическое поражение сосудов;
  • Жировой гепатоз печени, первичный склерозирующий холангит;
  • Нефролитиаз, ЖКБ;
  • Нарушения настроения (тревожность и депрессия) и др.

Диагностика этих заболеваний достаточно сложна и длительна. Наиболее информативны рентгенологические и эндоскопические методы исследования.

Рентгенологические методы исследования:

  • Обзорная рентгенография брюшной полости (рис.1) при подозрении на кишечную обструкцию, перфорацию, токсический мегаколон;
  • Ирригография, энтероклизис (рентгенологическое исследование тонкой кишки) – не рекомендуется в тяжелых случаях (рис. 2 – 4);
  • Обзорная рентгенография грудной клетки (для исключения туберкулеза легких, а также выявления наличие свободного газа под диафрагмой в случае перфорации).

Рис. 1. Рентгенисследование: язвенный колит, острая токсическая дилатация толстой кишки

Рис. 2. Рентгенисследование: язвенный колит.

Рис. 3. Рентгенисследование: болезнь Крона, стеноз тонкой кишки

Рис. 4. Рентгенисследование: болезнь Крона, межкишечные фистулы

 

Эндоскопическая диагностика язвенного колита (рис. 5 – 7).

Патогномоничных эндоскопических симптомов ЯК нет. Наиболее типичны для ЯК следующие эндоскопические признаки (рис. 8 – 13):

  • Вовлечение в воспалительный процесс прямой кишки
  • Непрерывность поражения толстой кишки, в отличие от сегментарных поражений при БК
  • Наличие поверхностных эрозий, язвы
  • Четкая демаркация зоны воспаления
  • Наличие кровянистых выделений

При длительном течение ЯК характерны такие эндоскопические признаки как:

  • Отсутствие гаустрации толстой кишки
  • Сужение просвета толстой кишки
  • Наличие псевдополипов.

 

Эндоскопическая диагностика болезни Крона.

Патогномоничные эндоскопические симптомы БК отсутствуют. Бывает очень сложно дифференцировать эндоскопическую картину болезни Крона и язвенного колита. Наиболее типичные эндоскопические признаки болезни Крона (рис. 14 – 22):

  • Дискретность (сегментарность поражения)
  • Ассиметричность
  • Преимущественно поражение подвздошной и восходящей кишки
  • Булыжная мостовая
  • Продольные язвы, глубокие трещины, афты.

 

Гистоморфологическое исследование вне комплекса результатов других исследований не является основанием для диагноза ЯК и БК. Отсутствие в исследуемых образцах признаков воспаления исключает диагноз ЯК, но не исключает диагноз БК. В 10% случаев первично диагностированного язвенного колита в первые 5 лет диагноз изменяется на болезнь Крона или недифференцированный колит.

Повышает диагностические возможности УЗИ толстой кишки с целью определения ширины ее просвета, толщины стенки, что особенно важно для диагностики острой токсической дилатации толстой кишки и других осложнений ЯК.

Имунногистохимическое исследование с определением пролиферативной активности эпителиоцитов и уровня аппоптоза: для ЯК характерно снижение пролиферативной активности эпителиоцитов и уровня аппоптоза, а для аденокарциномы – повышение пролиферативной активности эпителиоцитов и снижение уровня аппоптоза.

Основные моменты дифференциальной диагностики между язвенным колитом и болезнью Крона приведены в таблице 4.

Таб. 4. Дифференциальный диагноз между ЯК и БК.

Золотым стандартом лечения ЯК и БК является консервативная терапия, целью которой является

  • Достижение клинической ремиссии (улучшение симптоматики)
  • Улучшение качества жизни
  • Минимизация осложнений
  • Минимизация показаний к хирургическому лечению
  • Уменьшение побочных эффектов терапии.

Фармакотерапия ЯК и БК предполагает применение несколько групп препаратов:

Базисная терапия

1. Препараты первой линии - АСК и 5-АСК:

  • Сульфосалазин (в 1942 году синтезирован N.Swartz) был первым препаратом этой группы. Под влиянием микрофлоры кишечника препарат распадается на месалазин (оказывает противовоспалительное действие) и сульфаперидин (вызывает большое количество побочных эффектов). Сегодня данный препарат почти не применяется.
  • Современные препараты месалазина для обеспечения транспорта по кишечнику покрыты:

- салофальк (с 1994 года) – эудрагитом L (около 15 – 25% месалазина высвобождается в терминальном отделе подвздошной кишки при pH=6,0, а остальная часть – в толстом кишечнике), олсалазин, мезакол;

- пентаса – этилцеллюлёзой (месалазин начинает высвобождаться при pН=7,9, т.е. высвобождение месалазина начинается уже в двенадцатиперстной кишке). Этот препарат незаменим при высоких поражениях ЖКТ. Кроме того существует лекарственная форма препарата для ректального введения.

2. Препараты второй линии - глюкокортикоиды:

  • системные (преднизолон, гидрокортизон) при длительном применении приводят к угнетению функции надпочечников;
  • топические с малой биодоступностью (будесонид, буденофальк, флутиказон) имеют высокое сродство к глюкокортикоидным рецепторам кишечника, практически не вызывают системных осложнений.

3. Препараты резерва - иммуносупрессоры:

  • не селективные (азатиоприн, азафальк, 6-меркаптопурин, метатрексат);
  • селективный (циклоспорин А /сандимум).

Иммуносупресоры применяются при рефрактерных и стероидзависимых формах заболевания, максимальный эффект наступает спустя 1 – 2 месяца после начала лечения. Серьёзные побочные действия, характерные для препаратов этой группы, сильно ограничивают их применение.

4. Новая биологическая антицитокиновая терапия начала активно изучаться в последние годы:

  • Рекомбинантный противовоспалительный цитокин IL-10, — естественный ингибитор провоспалительных цитокинов IL-1, IL₂-1, IL-6, IL-8.
  • Рекомбинантный а-интерферон- РЕАФЕРОН- ингибитор противовоспалительного ІФН – γ и др.
  • Ингибиторы TNF-α-антител, инфлексимаб (ремикейд), адалимумаб и др.

Вспомогательная терапия:

  • Антибиотики – метронидазол, ципрофлоксацин и др.
  • Детоксикационная и коррегирующая нарушения метаболизма – сорбилакт, реосорбилакт, ГИК, гепасол и др.
  • Парентеральное питание (кристалические аминокислоты – аминосол и другие, жировые эмульсии, растворы глюкозы), питательные смеси (кобивен и другие).
  • Пробиотики (симбитер и другие).
  • Ферментативные препараты.
  • Сорбционные методы детоксикации.
  • Клеточная терапия и др.

Этапность медикаментозного лечения язвенного колита и болезни Крона представлена на схеме (рис. 23).

 

Рис. 23. Этапность медикаментозного лечения ЯК и БК.

Препараты 5-аминосалициловой кислоты применяются для

  1. Лечения обострений ЯК и БК легкой и средней тяжести
  2. Поддержания ремиссии ЯК и БК
  3. Профилактики послеоперационных рецидивов БК
  4. Профилактики колоректального рака на фоне ЯК и БК.

При распаде клеток слизистой кишечника высвобождается арахидоновая кислота, метаболизм которой идёт по липоксигеназному и циклоксигеназному путям (рис. 24). На рисунке показаны уровни блокирования метаболизма арахидоновой кислоты глюкокортикоидами и препаратами 5-аминосалициловой кислоты.

 

Рис. 24. Действие препаратов 5-AСК и кортикостероидов на метаболизм арахидоновой кислоты.

На сегодняшний день в Украине зарегистрированы следующие препараты 5-аминосалициловой кислоты

  • салофальк – таблетки, гранулы, свечи, микроклизмы (4,0 позволяют обеспечить контакт кишечника с препаратом вплоть до селезёночного угла), пенка
  • пентаса – таблетки, свечи, гранулы (1-2 гр)
  • асакол – таблетки
  • сульфасалазин – таблетки

Салофальк – 15-25% высвобождается в терминальном отделе подвздошной кишки , 75-80 % - в толстой кишке.

Пентаса – 50 % высвобождается в тонкой кишке.

При применении сульфосалазина побочные эффекты возникают у 46 – 55% больных! Это

  1. Гепатотоксичность
  2. Нефротоксичность
  3. Снижение репродуктивной функции (у мужчин).

Фармакокинетика пероральных форм 5-АСК.

Высвобождение препарата 5-АСК из оболочки происходит в желудочно-кишечном тракте. 5-АСК оказывает противовоспалительный эффект и превращается в неактивную ацетилированную форму (N-Ацетил-5-АСК) - до 80% и выделяется путем почечной экскреции.

В настоящее время доказано, что крайне важным является правильный выбор пути введения препаратов 5-АСК. Например, при язвенном колите оптимальным методом лечения является пероральное применение препарата в комплексе с микроклизмами или свечами. На диаграмме (рис. 25) представлены результаты сравнения результатов оральной, трансректальной и комбинированной терапии.

 

Рис. 25. Сравнение оральной, ректальной и комбинированной терапии 5-АСК.

Механизм действия системных кортикостероидов при ЯК и БК: прямое действие на клетки воспаления, ингибирование цитокинов и других медиаторов воспаления.

Режим терапии:

  • преднизолон 0,5-1,5 мг/кг/сут. (7-28 дней)
  • снижение дозы на 5-10мг/нед.
  • с 20мг - снижение дозы на 2,5 - 5мг/неделю до полной отмены
  • Еффективность - 50 - 70%.

В таблице 5 представлена схема терапии глюкокортикоидами активной фазы болезни Крона.

 

Таб. 5. Терапия глюкокортикоидами активной фазы БК.

Применение системных кортикостероидов показано при неэффективности 5-АСК, тяжелом течение заболевания, наличии внекишечных проявлений.

Недостатками системных кортикостероидов являются угнетение функции надпочечников, а также стероидозависимые побочные эффекты (у 50% пролеченных пациентов).

 

Будесонид (Буденофальк) – топический глюкокортикоид. Его эффективность составляет 56-60% против 73% у преднизолона, а стероидозависимые побочные эффекты – 29% против 70% у преднизолона. Применение топических глюкокортикоидов показано при

  • Терапии обострений ЯК и БК
  • Терапии стероидозавизимых форм ЯК И БК
  • Высоком (935 ед.) сродствк с ГСК рецепторами (преднизолон – 16 ед.).

Суточная доза при лечении будесонидом составляет 9 - 18 мг/сутки (таб. 6). При пероральном приёме биодоступность препарата составляет 10% системной биодоступности. При ректальном применении 90% препарата метаболизируется при «первом прохождении».

Иммуносупрессоры являются альтернативой системным глюкокортикостероидам при срероидорезистентном и стероидозависимом течении язвенного колита и болезни Крона (таб. 7).

Таб. 6.Дозозависимые эффекты будесонида при болезни Крона.

Таб. 7. Применение иммуносупрессоров при язвенном колите и болезни Крона.

 

Биологическая терапия– это не терапия «первой линии», одобрена Федеральным Агентством по Пищевым Продуктам и Лекарственным Препаратам США (FDA) для

  • лечения тяжелый форм БК
  • при неадекватном ответе на стандартные методы лечения
  • при свищевой форме БК
  • в качестве терапии «спасения» при тяжелом ЯК, рефрактерном к стероидам.

Побочные эффекты:

  • Вторичная инфекция в.ч. ТУБЕРКУЛЕЗ!!!
  • Лимфома (не рекомендуется для длительной поддерживающей терапии у пациентов моложе 40 лет).

На рисунке 26 показана схема лечения язвенного колита в зависимости от тяжести течения.

 

Рис. 26. Схема лечения язвенного колита.

Поддерживающая терапия ЯК (при достижении ремиссии) включает себя применение препаратов 5-АСК per os 1,5 г/сут. и ректально 2-4 г. 2 раза в неделю или сульфасалазин или азатиоприн.

Лечение болезни Крона (таб. 8).

 

Таб. 8. Лечение болезни Крона.

Принципы поддержания ремиссии при болезни Крона включают:

  • Отказ от курения
  • Выбор поддерживающего лечения, которое зависит от
    • локализации процесса
    • течения болезни
    • эффективности и переносимости предыдущей поддерживающей терапии
    • финансовых возможностей пациента
  • Стероиды не применяют
  • Азатиоприн (до 4-х лет) – при стероидо-индуцированных ремиссиях
  • Метотрексат – при рецидиве на азатиоприне
  • Эффективность 5-АСК – не доказана, исключение - профилактика послеоперационных рецидивов (4грсутки)
  • Инфликсимаб – при инфликсимаб-индуцированной ремиссии.

Факторы риска развития послеоперационных рецидивов болезни Крона:

  • Курение
  • Операции на кишечнике
  • Пенетрирующая форма БК
  • Поражение перианальной области
  • Обширные резекции тонкой кишки
  • Отсутствие противорецидивного лечения в послеоперационном периоде.

Для диагностики послеоперационных рецидивов используется илеоколоноскопия (1-й год после операции), УЗИ, МР энтерография, капсульная эндоскопия. Медикаментозное лечение необходимо начинать не позднее 2-х недель после операции.

При рефрактерном течении болезни Крона применяют Азатиоприн/ 6 – меркаптопурин; Метотрексат; Инфликсимаб или, как вариант, хирургическое лечение.

Перианальные фистулы нередко образуются при болезни Крона. Для их диагностики используются:

  • МТР таза
  • Проктологическое исследование обязательно под анестезией
  • Проктологическое исследование под анестезией с последующим дренированием при подозрении на абсцесс
  • Ректальное УЗИ
  • Ректосигмоидоскопия

Выполнение фистулографии не рекомендуется!

Хирургическое лечение язвенного колита и болезни Крона – не «провал» терапии, а один из путей эффективной и безопасной медицинской, социальной и психологической реабилитации пациентов.

«Наша задача – спасти не столько кишечник больного, сколько его жизнь», - D. McGovern.

Выбор метода лечения – консервативное или хирургическое – главная и сложнейшая проблема в лечении ЯК и БК. Не существует безапелляционных критериев выбора показаний к выполнению хирургических вмешательств, оптимальных сроков, которые определяются не только распространенностью поражения, но и степенью выраженности клинических проявлений, эффективностью адекватной консервативной терапии, наличием осложнений и другими факторами. Существуют абсолютные и относительные показания к хирургическому лечению больных ЯК.

Абсолютные показания:

  1. Острые осложнения ЯК
    • острая токсическая дилатация толстой кишки (токсический мегаколон);
    • перфорация толстой кишки;
    • перитонит;
    • параколярные инфильтраты и абсцессы брюшной полости;
    • профузное кишечное кровотечение.
  2. Фульминантное течение ЯК при отсутствии эффекта от адекватной комплексной терапии на протяжении 7 – 10 суток.
  3. Тяжелое непрерывно рецидивирующее течение ЯК с тотальным поражением толстой кишки при отсутствии эффекта от адекватного комплексного консервативного лечения на протяжении 3-4 недель.
  4. Наличие умеренной или выраженной дисплазии слизистой оболочки толстой кишки (только слабо выраженная дисплазия позволяет продолжать консервативное лечение и наблюдение за больным в течении 6 – 12 месяцев.
  5. Малигнизация.

 

Среди наиболее частых причин развития осложнений ЯК и БК

  • неадекватность или неэффективность консервативной терапии;
  • длительная гормональная терапия и другие факторы;
  • фульминантное течение заболевания.

В отличии от характерного для ЯК поражения исключительно слизистой оболочки толстой кишки, при развитии осложнений в воспалительный и язвенно-некротический процессы вовлекаются все слои ее стенки, с развитием выраженных морфологических изменений, ее истончением, образованием сливных "язвенных полей" и др.

 

Хирургическая тактика при развитии осложнений ЯК и БК:

  • При развитии острых осложнений ЯК приоритетным является выполнение операции колэктомии с формированием илеостомы, что позволяет в дальнейшем выполнить реконструктивно-восстановительную операцию
  • Ввиду тяжести состояния больных операцию колпроктэктомии, даже при наличии абсолютных показаний к удалению прямой кишки, следует считать не приемлемой ввиду большой её травматичности.

 

В осложнённых условиях лечебная тактика предусматривает необходимость:

  1. оценки общего состояния больного и прогнозирования степени риска оперативного вмешательства;
  2. определения объема предстоящего оперативного вмешательства;
  3. прогнозирование возможности и оптимальных сроков выполнения восстановительного этапа операции (первично-восстановительная или отсроченная).

Тяжелое общее состояние больных с осложненным течением ЯК, выраженные морфологические изменения стенки пораженной кишки, травматичность операций обуславливают высокие показатели послеоперационных осложнений (31.2– 44,7%) и летальности (20-23,7%) больных, оперированных по поводу острых осложнений ЯК.

Острая токсическая дилатация толстой кишки(ОТДТК) – токсический мегаколон встречается у 15-22% больных ЯК (по данным клиники у 10-12%), и у 3-4% больных болезнью Крона. ОТДТК — следствие трансмурального поражения толстой кишки с образованием глубоких язв, что обуславливает паралич гладкомышечных волокон стенки кишки и ее дилатацию. ФАКТОРЫ риска развития токсического мегаколона:

  • диагностические манипуляции - колоноскопия, ирригоскопия (которые нужно выполнять в стадии выраженного обострения только по строгим показаниям);
  • перенесенные на фоне обострения ЯК и БК инфекционные заболевания;
  • прием лекарственных препаратов (антихолинэстеразные препараты, опиаты, лоперамид и др.).

 

Клиника острой токсической дилатации толстой кишки при ЯК и БК вк