Мироненко А.П.,
д.м.н., зав. отделом респираторных и других вирусных инфекций
ГУ «Институт эпидемиологии и инфекционных болезней имени Л.В. Громашевского АМН Украины»,
член Европейской схемы надзора за гриппом (EISS)

Периодичность возникновения пандемий гриппа в человеческой популяции связана с шифтовыми (кардинальными) изменениями его возбудителя. В ХХ веке человечество страдало от 3 пандемий гриппа, последняя из которых имела место в 1968 году. Поэтому не было ничего необычного в том, что пандемия гриппа случилась снова.

Ожидание пандемии и подготовка к ней началась еще в 1997 году после вспышки гриппа у людей, вызванного вирусом высокопатогенного гриппа A(H5N1) в Гонконге [1]. С тех пор прошло 12 лет, в апреле 2009 г. появилось сообщение ВОЗ о появлении совершенно нового возбудителя гриппа A(H1N1)2009, выделенного от заболевших людей в Мексике. Этот вирус был настолько новым, что не мог быть идентифицирован рутинными методами. Только детальное изучение его генома позволило обнаружить фрагменты, идентичные вирусам гриппа, традиционно циркулировавшим среди северо-американских и евразийских свиней. Новый вирус также содержал части генетической информации вируса гриппа человека A (H3N2) и вируса гриппа североамериканских птиц [2].

Рис.1. Динамика заболеваемости гриппом и ОРЗ в Украине с 2003 г. по 2010 г. (по данным Европейского сайта www.euroflu.org).

Первый случай пандемического гриппа был лабораторно подтвержден в Институте эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского АМН Украины 30 мая 2009 г. Пандемический вирус был тестирован у прибывшего из США человека. Поскольку в летнее время нет достаточных условий для распространения гриппа, не смотря на занос нового вируса в страну, вспышек и эпидемического подъема в это время не произошло.

Эпидемиологические осложнения начались в стране лишь осенью 2009 г. Интенсивный рост заболеваемости, который был связан с новым пандемическим возбудителем, началось в Украине в конце октября, а именно – на 44-45 неделях, то есть раньше обычного сезонного подъема на 5-6 недель. Кроме того, резкий подъем заболеваемости сопровождался появлением большого числа тяжелых форм и летальных случаев. На рис.1 представлена многолетняя динамика показателей заболеваемости гриппом и ОРЗвстране за семь последних эпидемических сезонов. Из этого графика наглядно видно, что во время последнего эпидемического сезона 2009-2010 гг. имела место высокая интенсивность эпидемического процесса гриппа, по сравнению со всеми предыдущими эпидемиями в стране, начиная с 2003 года. В частности, показатели заболеваемости в 2009 году превышали прошлогодниев 2,3 раза. Кроме того, регистрировалось существенно более раннее начало эпидемического подъема – пик пришелся на 45 неделю 2009 г., в то время как в прошлом сезоне 2008-2009 гг. пик заболеваемости гриппом зарегистрирован на 10 неделе 2009 г. Все это было обусловлено новым пандемическим возбудителем гриппа A(H1N1)2009. Из графика также видно двухволновой характер последнего эпидемического подъема, что в свою очередь было вызвано введением внеочередных каникул в учебных заведениях продолжительностью в 3 недели. Как следствие – было достигнуто снижение уровня заболеваемости в 2-3 раза среди всего населения.

Двухволновой характер эпидемического подъема гриппа в этом сезоне был также зарегистрирован еще в трех странах Европейского региона: Турции, Сербии и Грузии (www.euroflu.org).

По данным официального сайта Минздрава Украины за пять месяцев эпидемического подъема с 29.10.2009 г. по 28.03.2010 г. гриппом и ОРЗ в Украине заболело 6 355 402 человека, из которых 1 127 человек умерло. Для сравнения, в 53 странах Европейского региона, по данным ВОЗ от гриппа умерло 4 879 человек.

Эпидемиологические данные динамики эпидемии гриппа 2009-2010 гг. в стране подтверждаются данными вирусологического мониторинга, который проводится дозорными центрами, избранными для постоянного слежения за эпидемиологической и вирусологической ситуацией по гриппу в стране (Киев, Днепропетровск, Одесса и Хмельницкий). Как показано на рис. 2, наибольшее количество вирусологических подтверждений гриппа среди числа больных тяжелыми острыми респираторными заболеваниями в этих дозорных центрах пришлось на 46 и 50 недели 2009 года, что фактически совпадает с двумя пиками прошлой эпидемии. Это свидетельствует об адекватности и высоком уровне эпидемиологического надзора за гриппом в стране.

Рис.2. Количество лабораторно подтвержденных случаев гриппа у больных с тяжелыми острыми респираторными заболеваниями среди пациентов дозорных клиник.

На рис. 3 показаны данные ВОЗ по динамике циркуляции вирусов гриппа разных субтипов в странах Северного полушария в эпидемическом сезоне 2009-2010 гг. На этой диаграмме видно, что наибольшее количество вирусологических подтверждений гриппа в прошлом эпидемическом сезоне пришлось на 43-47 недели 2009 г. В Украине это были 45 и 50 недели 2009г. Следовательно, динамика вирусологических подтверждений гриппа в нашей стране и в странах Северного полушария в сезоне 2009-2010 гг. фактически была синхронной с незначительным отставанием (2 недели) в Украине, что также совпадало с динамикой эпидемического процесса.

Рис.3. Динамика циркуляции вирусов гриппа разных субтипов с 19 апреля 2009 по 13 марта 2010 в странах Северного полушария.

Относительно структуры популяции вирусов гриппа прошлой эпидемии, то как в Украине, так и в странах Северного полушария абсолютным доминирующим возбудителем (до 92%) был новый пандемический вирус A(H1N1)2009, а именно штамм А/Калифорния/7/2009. Кроме того, на 13-20 неделях 2010 года спорадические заболевания среди населения Украины вызвали также вирусы гриппа типа В (рис. 2), подобные штамму В/Бризбен/60/2008, что, однако, не привело к развитию весной очередной эпидемии.

Особенная сложность ситуации, которая имела место осенью 2009 г., состояла в том, что в стране не было зарегистрированной вакцины, содержащей штамм нового пандемического гриппа, которая могла бы защитить людей от заболевания. Большие надежды возлагались на противовирусный препарат осельтамивир. Однако, при использовании любых противовирусных препаратов всегда есть риск развития устойчивости (резистентности) вирусов к ним.

Для определения резистентности изолятов вирусов гриппа к препарату осельтамивир проводили секвенирование их генома с целью выявления специфической мутации H275Y в гене нейраминидазы, при которой гистидин заменяется на тирозин, и с присутствием которой ассоциируют возникновение резистентности к препарату. Для определения резистентности изолятов к амантадину/ремантадину проводили секвенирование гена М2 белка с целью выявления специфической мутации в положении S31N (серин заменяется на аспарагин).

Результаты секвенирования вирусов гриппа, выделенных в Украине в двух последних эпидемических сезонах, с целью выявления резистентности их к осельтамивиру и амантадину/ремантадину представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Результаты определения устойчивости к антивирусным препаратам

вирусов гриппа сезонов 2008-2009 г.г. и 2009-2010 г.г., выделенных в Украине

Количество тестируемых

вирусов

Количество резистентных вирусов (%)

к

осельтамивиру

Количество тестируемых

вирусов

Количество резистентных вирусов (%)

к

Амантадину/ ремантадину

Пандемический

A(H1N1)2009 *

29

0

29

29 (100%)

В *

7

0

Не проводили

Не проводили

A (H3N2) **

9

0

9

9 (100%)

* - Вирусы сезона 2009-2010 гг.

** - Вирусы сезона 2008-2009 гг.

Из таблицы 1 видно, что все 29 вирусов пандемического гриппа А(H1N1), выделенные в эпидемическом сезоне 2009-2010 гг. и 9 вирусов А(H3N2), выделенные в предыдущем эпидемическом сезоне, были чувствительными к осельтамивиру и резистентными к амантадину/ремантадину. Вирусы гриппа В, проверенные на наличие специфической мутации в гене нейраминидазы, также оказались чувствительными к осельтамивиру. Поскольку ремантадин и амантадин не действуют на вирусы гриппа В, то чувствительность данных вирусов к этим препаратам не определяли.

Итак, у вирусов гриппа, выделенных в Украине за последние 2 эпидемических сезона, пока еще не развилась устойчивость к осельтамивиру. Напротив, использование амантадина/ремантадина в течении двух последних эпидемий гриппа было неэффективным вследствие генетических изменений в вирусах гриппа и появления у них резистентности к этим препаратам.

Характерно, что данные относительно чувствительности вирусов гриппа, выделенных в Украине, к осельтамивиру и амантадину/ремантадину совпадают с таковыми, полученными в США. Так исследования почти 4 500 вирусов гриппа, выделенных в США в эпидемическом сезоне 2009-2010 гг. показали, что лишь 1,2% вирусов А(H1N1)2009 были резистентными к осельтамивиру и 99,8% их были резистентными к амантадину/ремантадину.

Следует отметить, что, за счет быстрого развития болезни при гриппе или пониженной настороженности, больные гриппом не всегда успевают со своевременным применением противовирусных препаратов (первые 2 суток от начала заболевания), что, соответственно, снижает эффективность лечения. Так, по данным дозорных клиник, из всех больных тяжелой респираторной вирусной инфекцией, получивших лечение осельтамивиром во время пандемии гриппа 2009-2010 гг., лишь 1% больных начали лечение в течение первых суток, а 22% больных – в течение вторых суток от начала заболевания. Все остальные 77% больных начали лечение в более поздние сроки.

Вакцинация населения инактивированными гриппозными вакцинами, изготовленными из актуальных штаммов вирусов гриппа, остается на сегодняшний день наиболее эффективным методом профилактики.

На будущий эпидемический сезон ВОЗ рекомендовала производителям включить в состав вакцин следующие штаммы вируса гриппа:

  • А/Калифорния/7/2009 (H1N1)
  • А/Перт/16/2009 (H3N2)
  • В/Бризбен/60/2008

В Украине в следующем эпидемическом сезоне гриппа 2010-2011 гг. ожидается эпидемия, которая будет вызвана преимущественно вирусами гриппа А(H3N2), а именно его штаммом А/Перт/16/2009. Вирус гриппа А/Калифорния/7/2009 (H1N1) также примет участие в эпидемии, поскольку полностью не реализовал свой эпидемический потенциал. Вирус гриппа В/Бризбен/60/2008 может принять участие в следующей эпидемии, хотя роль его не будет ведущей.

Выводы:

1. Причиной значительного количества летальных случаев в Украине (23% от всех умерших в Европейском регионе), скорее всего, было отсутствие в то время в стране вакцины для профилактики пандемического гриппа, а также поздние сроки обращения больных за медицинской помощью. Как следствие этого – позднее назначения осельтамивира на 3-5 сутки, что существенно влияло на эффективность лечения.

2. Учитывая опыт прошлого эпидемического сезона гриппа, основным профилактическим мероприятием остается вакцинопрофилактика гриппа актуальными вакцинами.

3. Наиболее эффективным методом предупреждения нежелательных последствий гриппа является своевременное обращение за медицинской помощью и раннее начало лечения осельтамивиром (в первые 2 суток).

4. Исследования вирусов гриппа А(H1N1)2009, А(H3N2) и В, выделенных в Украине в течение двух последних эпидемических сезонов, показали чувствительность их к препарату осельтамивир и резистентность вирусов типа А к амантадину/ремантадину.

Литература:

  1. Weekly epidemiological record, 1997, vol.72, N 50, p. 373,380.
  2. Smith G., Vijaykrishna D., Bahl J., et al. Origins and evolutionary genomics of the 2009 swine-origin H1N1 influenza A epidemic // Nature. – 2009. – V. 459, P. 1122–1125.