Селлсепт

О препарате:

Медицинский препарат иммунодепрессивного действия, применяемый в трансплантологии.

Показания и дозировка:

Профилактика острого отторжения трансплантата и лечение рефрактерного к терапии отторжения органа у больных после аллогенной трансплантации почки.

Профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной трансплантации печени и сердца.

Селлсепт назначают в виде комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата почки.

Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г 2 раза в сутки (суточная доза — 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано, что доза в 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза — 3 г) также является безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективности у больных после пересадки почки не установлены. У больных, получавших 2 г ММФ в сутки, профиль безопасности был, в целом, лучше чем у получавших суточную дозу в 3 г.

Профилактика отторжения трансплантата сердца.

Pекомендованный режим дозирования — по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза — 3 г).

Профилактика отторжения трансплантата печени.

Рекомендованный режим дозирования — по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза — 3 г).

Лечение первого или рефрактерного отторжения трансплантата почки.

Рекомендованный режим дозирования — по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза — 3 г). После пересадки почки, сердца или печени первую дозу препарата Селлсепт® следует принимать как можно раньше.

Дозирование в особых случаях.

При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1300 в 1 мкл крови) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента.

У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода или после терапии по поводу острого или рефрактерного отторжения следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки. Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют.

Коррекция дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется.

Больным, перенесшим пересадку почки и имеющих тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется. Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.

У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени — 1,5 г 2 раза в сутки.

Дети.

Профилактика отторжения трансплантата почки: пациентам детского возраста старше 12 лет, перенесшим трансплантацию почки, при площади поверхности 1,25–1,50 м2 возможно назначение капсул по 750 мг 2 раза в сутки (суточная доза — 1,5 г); при площади поверхности более 1,5 м2 возможно назначение таблеток по 1 г 2 раза в сутки (суточная доза — 2 г);

Лечение первого или рефрактерного отторжения трансплантата почки: данные по эффективности и безопасности применения препарата у больных детского возраста отсутствуют;

Данные по безопасности и эффективности препарата у больных детского возраста после пересадки сердца или печени отсутствуют.

Передозировка:

Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении. В большинстве случаев данных о нежелательных явлениях не зарегистрировано.

Развившиеся при передозировке нежелательные явления совпадали с известным профилем безопасности препарата.

Предполагаемые симптомы: ожидается, что передозировка ММФ, вероятно, приведет к иммуносупрессии (как следствие этого — к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костного мозга.

Лечение: в случае развития нейтропении прием препарата Селлсепт должен быть прекращен или снижена доза препарата.

МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся.

Препараты, связывающие желчные кислоты, например колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.

Побочные эффекты:

Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.

Данные клинических исследований.Основными побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты оппортунистических инфекций.

Профиль безопасности ММФ при лечении рефрактерного отторжения почки аналогичен таковому при профилактике отторжения почки при использовании препарата в дозе 3 г в сутки. Диарея и лейкопения, затем анемия, тошнота, рвота, боли в животе, сепсис были преобладающими побочными реакциями, встречавшимися у больных, получавших ММФ чаще, чем у больных, в/в получавших кортикостероиды.

Злокачественные новообразования. Лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0,4–1% больных, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года,  получавших ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Карцинома кожи (исключая меланому) отмечалась у 1,6–4,2% больных, злокачественные новообразования других типов — у 0,7–2,1% больных. Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в частоте злокачественных новообразований по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.

При лечении рефрактерного отторжения почки частота лимфом при среднем периоде наблюдения до 42 мес составила 3,9%.

Оппортунистические инфекции. Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии. При назначении ММФ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (при дозе 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, ЦМВ-виремия/ЦМВ-синдром (13,5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса.

Тип нежелательных реакций и частота их возникновения при пероральном приеме 600 мг ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 мес до 18 лет практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако такие побочные реакции, как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия, встречались чаще (≥10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.

У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной WVD-инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста.

При профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.

Пострегистрационное применение препарата:

• Со стороны органов пищеварения: колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсин.

• Со стороны иммунной системы: отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингит, инфекционный эндокардит), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций.

• Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.

• Случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.

• Аномалии развития: зарегистрированы случаи аномалий развития плода (включая пороки развития уха) у пациенток, принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.

• Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях.

Противопоказания:

Повышенная индивидуальная чувствительность к микофенолата мофетилу, микофенольной кислоте и другим компонентам препарата.

С осторожностью — заболевания ЖКТ (в фазе обострения).

Выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша в I триместре беременности, а также повышенный риск врожденных пороков развития, включая аномалии развития наружного уха, волчью пасть, заячью губу, аномалии развития дистальных отделов конечностей, аномалии сердца, пищевода и почек.

Пациентка, планирующая беременность, не должна принимать СеллСепт® до тех пор, пока эффективны другие иммуносупрессивные препараты. Если пациентка принимает препарат при планировании беременности или при возникновении беременности, то она должна быть проинформирована о потенциальном вреде для плода. ММФ можно назначать беременным только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Терапию ММФ не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл (не позднее 1 нед до начала терапии). До начала терапии ММФ, в ходе лечения и в течение 6 нед после окончания терапии обязательно использование надежных методов контрацепции, даже если в анамнезе у женщины имеется бесплодие (за исключением перенесенной гистерэктомии). Если воздержание от половой жизни невозможно, необходимо использовать 2 надежных метода контрацепции одновременно, поскольку потенциально возможно снижение уровня гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии препаратом Селлсепт.

У крыс микофенолата мофетил выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно. Поскольку с женским молоком экскретируются многие препараты, а также в связи с возможностью серьезных побочных реакций на ММФ у грудных детей, выбор между продолжением кормления грудью или приемом препарата делают с учетом важности лечения для матери.

Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем:

Ацикловир. При одновременном применении микофенолата мофетила и ацикловира повышается концентрация обоих препаратов в плазме при почечной недостаточности, возможно в результате конкуренции в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных препаратов.

Антациды, содержащие гидроокись магния и алюминия, снижают всасывание ММФ.

Колестирамин. После назначения разовой дозы микофенолата мофетила 1,5 г здоровым добровольцам, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCМФК на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении ММФ и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию.

Циклоспорин А. Микофенолата мофетил не влияет на фармакокинетику циклоспорина А. При одновременном назначении воздействие микофенольной кислоты снижается на 30–50% по сравнению с пациентами, получающими ММФ в комбинации с сиролимусом.

Ганцикловир. По результатам исследования с разовым пероральным приемом рекомендованных доз микофенолата мофетила и в/в введением ганцикловира существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу ММФ не нужно. Если ММФ и ганцикловир назначают больным с почечной недостаточностью, необходимо тщательно наблюдать больных.

Пероральные контрацептивы. ММФ не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов. При одновременном приеме с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02–0,04 мг) и левоноргестрел (0,05–0,2 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05–0,1 мг), Селлсепт (1 г 2 раза в сутки) не оказывает клинически значимого воздействия на уровень прогестерона, ЛГ и ФСГ. Таким образом, Селлсепт не оказывает влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов.

Однако во время приема препарата Селлсепт дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать и другие методы контрацепции.

Триметоприм/сульфаметоксазол, норфлоксацин, метронидазол. Не влияют на биодоступность МФК при назначении с одним из антибактериальных препаратов. Но одновременное назначение препарата Селлсепт в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом снижает AUC0–48 МФК на 30% после однократного приема препарата Селлсепт.

Такролимус. При одновременном назначении не выявлено влияния на AUC и Сmax МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек назначение препарата Селлсепт не влияло на концентрацию такролимуса. У больных со стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного приема ММФ в дозе 1,5 г 2 раза в сутки возрастала примерно на 20%.

Рифампицин. После коррекции дозы отмечено снижение воздействия микофенольной кислоты на 70% (AUC0–12) у пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуется контроль воздействия МФК и коррекция дозы препарата Селлсепт® для поддержания клинического эффекта при совместном назначении.

Ципрофлоксацин и амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой. У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение Cmin МФК на 54%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии исчезает. Клиническое значение этого явления неизвестно, поскольку изменение Cmin может неадекватно отражать изменение суммарного воздействия МФК.

Другие взаимодействия. Блокаторы канальцевой секреции (пробенецид) повышают концентрацию МФКГ.

Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижает Сmax и AUC0–12 МФК на 30 и 25% соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, должны назначаться через 2 ч после приема препарата Селлсепт, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.

Живые вакцины. Не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.

Состав и свойства:

Капсулы, 1 капсула:

• Микофенолата мофетил 250 мг

• Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный; кроскармеллоза натрия; повидон (К-90); магния стеарат  

• Оболочка: корпус — желатин; титана диоксид (Е171); краситель железа оксид красный (Е172); краситель железа оксид желтый (Е172); крышечка — желатин; титана диоксид (Е171); краситель индигокармин (Е132)  

• Состав чернил: шеллак; краситель железа оксид черный (Е172); калия гидроксид

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 таблетка:

• Микофенолата мофетил 500 мг

• Вспомогательные вещества: МКЦ; кроскармеллоза натрия; повидон (К-90); магния стеарат  

• Оболочка: Опадрай лавандовый (Opadry Lavender) Y-5-10272-A (гипромеллоза; гипролоза; титана диоксид (Е171); макрогол 400; краситель индигокармин (Е132); краситель железа оксид красный (Е172))

Фармакологическое действие:

Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК). МФК — мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo.

Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды.

Это препятствует окислению инозинмонофосфата (ИМФ) в ксантозо-5-монофосфат — важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Для профилактики отторжения после пересадки почки, сердца и печени, лечения рефрактерного отторжения пересаженной почки ММФ назначают в комбинации с антитимоцитарным глобулином, муромонабом-СД3, циклоспорином и кортикостероидами.

При трансплантации почки комбинация ММФ с кортикостероидами и циклоспорином снижает частоту неэффективности терапии в первые 6 мес после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе 2 г/сут снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 мес после трансплантации почки, но в дозе 3 г в сутки увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.

По частоте гистологически доказанного отторжения, летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходит азатиоприн.

ММФ в комбинации с кортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн, предотвращает острое отторжение и обеспечивает сходную выживаемость с азатиоприном у больных с первичной пересадкой печени.

Терапия ММФ снижала частоту гибели трансплантата или летальных исходов через 6 мес после начала терапии на 45% (р=0,062) у пациентов, перенесших пересадку почки, с рефрактерным к терапии острым, клеточно-опосредованным отторжением трансплантата.

Доклинические данные по безопасности.

В дозах, в 2–3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки и в 1,3–2 раза — по сравнению с таковым у пациентов после пересадки сердца, микофенолата мофетил не обладал канцерогенным действием, не влиял на фертильность самцов крыс.

В дозах, оказывающих резкий цитотоксический эффект, в двух тестах (определение тимидинкиназы в клетках мышиной лимфомы и с микроядрышками мыши) микофенолата мофетил потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность.

В исследованиях на животных пероральный прием препарата в дозе, в 0,5 раза превышающей системное воздействие дозы 2 г в сутки после пересадки почки и примерно в 0,3 раза превышающей системное воздействие клинической дозы 3 г в сутки, рекомендованной после пересадки сердца, вызывал пороки развития (в т.ч. анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без токсического воздействия на мать и фертильность, и репродуктивность последующих поколений.

В исследованиях тератогенности на животных, получавших препарат в дозе, по системному воздействию примерно в 0,5 раза превышающей 3 г в сутки, отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у крыс (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию), у потомства кроликов обнаруживались пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопия сердца и почек, диафрагмальные и пупочные грыжи, без признаков токсического воздействия на мать.

В токсикологических исследованиях микофенолата мофетила на животных основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровне системного воздействия препарата, который эквивалентен или меньше клинического воздействия дозы 2 г в сутки, рекомендованной больным после пересадки почки.

Профиль неклинической токсичности ММФ совпадает с нежелательными явлениями, отмеченными в клинических исследованиях у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов.

Форма выпуска:

Капсулы: в блистере 10 шт.; в пачке картонной 10 блистеров.

Таблетки: в блистере 10 шт.; в пачке картонной 5 блистеров.

Условия хранения:

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Общая информация

• Форма продажи:

  по рецепту
• Действующее в-о:

  Мофетил
• Производитель:

  Рош