Скрипник Р.Л., профессор, доктор медицинских наук

В статье представлены результаты лечения аллергических конъюнктивитов при использовании глазных капель с мембраностабилизирующим действием, содержащих молекулу эктоина. Эктоин увеличивает гидратацию поверхности, стабилизацию липидного слоя, обладает противовоспалительным эффектом. Способность к стабилизации мембраны, снижению сте- пени воспаления делает глазные капли, содержащие эктоин, препаратом выбора для лечения аллергических конъюнктивитов. Ключевые слова: аллергия, аллергический конъюнктивит, эктоин, лечение.

Аллергические заболевания органа зрения являются актуальной проблемой современной офтальмологии. В последнее десятилетие от- мечается прогрессивный рост частоты аллергических заболеваний глаз. Это касается в первую очередь жителей развитых стран – у них аллергические реакции встречаются примерно в 4 раза чаще, чем у населения стран Африки и Азии с низким социальным и финансовым уровнями развития. Клинические формы глазной аллергии могут быть связаны с повреждением различных его структур: аллергический блефарит, конъюнктивит, кератит, ирит, иридоциклит, ретинит, неврит зрительного нерва. Вместе с тем, орган зрения может быть и местом развития ал- лергической реакции при системных иммунологических расстройствах и отмечаться при ринитах, бронхиальной астме, атопическом дерма- тите. По данным P.B. Dinis (1999), распространенность аллергического риноконъюнктивита в странах Скандинавии составляет 7%, Северной Америки – 16–55%, во Франции – 31%, Австралии – 26,7–46,7%.

Конъюнктива, богатая лимфоцитами и нейтрофилами, представляет собой естественный барьер для проникновения экзогенных субстанций. Она осуществляет все защитные реакции.

В нормальной конъюнктиве, в ее фолликулах, выявляются лимфо- циты, плазматические клетки, гранулоциты. Аллергены и другие раздражители приводят к отеку и гиперемии конъюнктивы, повышенному слезоотделению, появлению слизисто-вязкого отделяемого. Таким образом, конъюнктива может служить основой для развития различных аллергических заболеваний глаз.

Проведенные иммунофлюоресцентные исследования стромы роговицы показали, что в ней содержатся все важнейшие классы иммуноглобулинов. Антигены, а при патологии и клеточные элементы крови, могут проникать в толщу стромы из перикорнеального сплетения. В лимбальных сосудах отмечается повышенная концентрация тучных клеток. Радужка, цилиарное тело, хориоидея также содержат большое количество тучных клеток, плазматических клеток, лимфоцитов и иммуноглобулинов класса IgG и IgM .

Повышенная чувствительность проявляется чаще всего в воспалительной реакции со стороны конъюнктивы. Так, согласно данным Current Ocular Therapy (2000), примерно у 15% населения мира диагностирован аллергический конъюнктивит (АК). По предварительным оценкам, количество людей в Украине, страдающих АК, составляет 4 млн. Таким образом, этот вид конъюнктивита представляет собой важную социальную и медицинскую проблему, так как приводит к временной нетрудоспособности и снижению качества жизни больных .

Среди факторов, которые могут содействовать возникновению аллергических конъюнктивитов, значительное место принадлежит загрязнению окружающей среды, экологическим изменениям, увеличению количества новых продуктов легкой и пищевой промышленности, имеющих свойства аллергенов, новых лекарственных препаратов, а также генетическим факторам. Следует обращать внимание на генетическую предрасположенность. Считается, что при наличии у обоих родителей аллергологического анамнеза аллергия развивается в 50% случаев, если аллергическое заболевание наблюдается у одного из родителей – в 25% случаев, при отсутствии аллергии у родителей – в 12,5% случаев. Фактором, усугубляющим ситуацию относительно АК в Украине и воздействующим на сенсибилизацию организма, является неблагоприятная экологическая обстановка: изменяются сроки цвете- ния растений и антигенные свойства пыльцы и, как следствие, снижается иммунная резистентность населения.

Весенний конъюнктивит чаще всего развивается в возрасте 10– 20 лет, сопровождается светобоязнью, зудом, слезотечением, вязким нитеобразным отделяемым, появлением на конъюнктиве верхнего века густо расположенных бледно-розовых сосочковых разраста- ний (так называемая «булыжная мостовая»). Причинным фактором сенного конъюнктивита (поллиноза), как правило, является пыльца растений; для этой формы АК характерны зуд, слезотечение, отечность и гиперемия конъюнктивы, появление сосочков на слизистой оболочке верхнего века, сочетание с ринитом и катаром верхних дыхательных путей. Развитие лекарственного конъюнктивита может провоцировать местное применение (в конъюнктивальный мешок) растворов и мазей некоторых лекарственных средств (атропина, скополамина, пилокарпина, дикаина, синтомицина, мономицина) при условии индивидуальной непереносимости на фоне предва- рительной сенсибилизации к этим препаратам, а также системное применение антибиотиков, нейролептиков, сердечных гликозидов, половых гормонов. Крупнопапиллярный конъюнктивит является ре- акцией на длительное наличие в глазу инородного тела (линзы, швов после офтальмологических операций), скрофулезный (фликтенулез- ный) – последствием перенесенного туберкулеза легких, бронхиальных и шейных лимфатических узлов (сенсибилизации тканей глаза к антигенам M. tuberculosis) .

Согласно рекомендациям ВОЗ, диагностика АК включает следующие мероприятия:

  1. обязательные лабораторные исследования (клинический анализ крови, общий анализ мочи, цитологическое исследование отделяе- мого из глаз, RW и диагностика ВИЧ-инфекции);
  2. дополнительные лабораторные исследования (бактериологическое и вирусологическое исследования отделяемого из глаз однократно; биохимическое исследование крови);
  3. обязательное аллергологическое исследование (кожные тесты с атопическими аллергенами – прик-тест, скарификационная проба);
  4. дополнительное аллергологическое и иммунологическое исследование (определение общего сывороточного IgE, определение специфического IgE);
  5. дополнительные инструментальные исследования (конъюнктивальные провокационные тесты, проводятся только аллергологом в период ремиссии АК);
  6. консультация аллерголога, иммунолога, офтальмолога, оториноларинголога

Для оценки глазных симптомов разработана специальная шкала Total Ocular Symptom Score (TOSS), включающая такие критерии, как гиперемия, зуд, слезотечение. Лечение АК состоит из предотвращения воздействия аллергена, применения местных глазных капель и мазей и системных антигистаминных препаратов.

По механизму действия существуют три базисные группы противоаллергических средств: ƒ

  • антигистаминные препараты; ƒ
  • мембраностабилизирующие средства; ƒ
  • двойного и тройного механизма действия.

А также дополнительно: кортикостероиды, сосудосуживающие, не- стероидные противовоспалительные препараты. Среди множества представленных сегодня на рынке противоаллергических препаратов с мембраностабилизирующим действием пер- спективными в разработке новых схем лечения являются глазные капли, содержащие эктоин. Эктоин является производным природной аминокислоты, вырабатываемой бактериями, живущими в экстремально суровых условиях окружающей среды, где он выступает в качестве осморегулятора совместимых растворимых веществ . Механизм действия можно назвать «преобладающая эксклюзия» . Эктоин увеличивает гидратацию поверхности и стабилизацию липидного слоя .

„ ЦЕЛЬ

В Bitop AG (Witten, Germany) и Private Health Centre, Institute for ENT Elmshorn (Elmshorn, Germany) было проведено исследование с целью оценки эффективности и безопасности глазных капель, содержащих эктоин, у пациентов с аллергическим конъюнктивитом в сравнении с препаратом, содержащим азеластин .

ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проводилось неинвазивное исследование с глазными каплями, содержащими эктоин, с оценкой их эффективности по сравнению с глазными каплями, содержащими азеластин (NCT02131051). Исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией при условии понимания и согласия всех участников. Проходило ис- следование на базе двух немецких клиник (начато в июне 2010 г. и завершено в сентябре 2010 г.). В общей сложности 50 пациентов (33 женщины и 17 мужчин) – средний возраст составил 34 года – приняли участие в исследовании. Обе группы были однородны с клинической точки зрения.

Глазные капли с эктоином содержали изоосмотический раствор из 2% эктоина и 0,35% гидроксиэтилцеллюлозы. Вспомогательные ингредиенты глазных капель – хлорид натрия, дигидрофосфат натрия дигидрат, натрия однозамещенный фосфат дигидрат и вода.

Препарат азеластина был использован в качестве препарата сравнения. Глазные капли содержали 0,5 мг гидрохлорида азеластина / мл с 0,015 мг гидрохлорида азеластина в одной капле. Вспомогательные ингредиенты глазных капель – бензалкония хлорид (консервант), эдетат натрия, гипромеллоза, сорбитол, гидроксид натрия и вода. Азела- стин является антигистаминным препаратом нового поколения, применяется местно как назальный спрей или глазные капли. Он используется для лечения аллергического конъюнктивита .

Пациенты из «группы эктоина» должны были применять одну каплю в каждый глаз четыре раза в день, а из «группы азеластина» – одну каплю в каждый глаз два раза в день. Продолжительность лечения составляла 7 дней. Пациентам было предложено записывать свои симптомы, вместе с возможным одновременным применением других препаратов, и побочные эффекты ежедневно в дневники в вечернее время. Поэтому пациенты начали оценивание уже после того, как препараты были применены. После лечения участники исследования вернулись для осмотра через 7 дней, в течение которого были оценены выраженность симптомов и переносимость препаратов, эффективность и соблюдение режима лечения, вместе с возможным одновременным применением других препаратов – противоаллергических в том числе.

Критерии включения и исключения. В исследование были включены пациенты в возрасте от 18 до 70 лет, мужского и женского пола, с подтвержденной аллергией и острыми симптомами со стороны глаз. Диагноз аллергии был подтвержден на основании положительного инъекционного кожного теста. Критерии исключения были: беременные и женщины, которые кормили грудью, лица, неспособные дать согласие на участие, пациенты с явлениями непереносимости ингредиентов любого из исследуемых препаратов, перенесенные хирургические операции глаз, сопутствующее лечение противоаллергическими препаратами, а также наличие заболеваний, которые могли бы повлиять на выход из исследования – согласно оценке врачей.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Оценивались результаты лечения по глазным симптомам (зуд глаз, слезотечение, конъюнктивит) по 8-балльной шкале от полного отсут- ствия симптомов (0) до очень тяжелых симптомов . Эффективность, переносимость и соблюдение режима дозировки оценивали по шкале от 0 (очень хорошо) до 8 (плохо). Таким образом, общее заключение о переносимости и эффективности препаратов давалось пациентами, и эти данные были задокументированы в дневниках пациентов. Оба значения оценки были основаны на личном мнении/ощущениях пациентов при использовании препаратов. В то время как эффективность и переносимость оценивались как пациентами, так и врачами, соблюдение режима инстилляций – исключительно врачами.

Статистический анализ проводился с помощью пакета программ обработки статистических данных SPSS версии 18.0 и SigmaPlot вер- сии 12.0. Оба анализа эффективности и безопасности были выполнены на всей исследуемой популяции. Описательная статистика применялась для количественного отчета по главным особенностям исследуемой популяции. Непрерывные переменные были изучены для нормального распределения с помощью показателя Колмогорова – Смирнова. Дальнейший анализ проводили с помощью теста Манна – Уитни, теста Вилкоксона, или теста Фридмана. Уровень значимости был установлен как p<0,05 во всех тестах.

Распределение больных показано на рис. 1. В целом приняли участие в исследовании 48 пациентов, из которых 43 были включены в окончательный анализ (31 женщина и 12 мужчин). Средний возраст пациентов составлял 35 лет, и обе группы были сопоставимы с клинической точки зрения.

Выраженность глазных симптомов была также оценена в виде от- дельных симптомов и как суммарная оценка всех глазных симптомов (TOSS). Информация о развитии оценки отдельных симптомов приведена в табл. 1.

Симптом конъюнктивита явно снизился с V1 до V2, о чем свидетельствует снижение на 48,15% в «группе эктоина» (р=0,058) и на 46,07% в «группе азеластина» (р=0,013). В документации пациентов выраженность конъюнктивита снизилась на 34,09% в «группе эктоина» (р=0,218), тогда как увеличение на 14,77% наблюдалось в «группе азеластина» (р=0,885).

Было значительное снижение оценки симптома зуда глаз: в «группе эктоина» средний показатель снизился на 48,15% (p=0,008), тогда как значение в «группе азеластина» снизилось на 46,07% (p=0,002). Соответствующие уменьшения по оценке пациентов были на 17,65% в «груп- пе эктоина» (р=0,604) и на 5,33% в «группе азеластина» (р=0,14).

Статистическое уменьшение оценки значения симптома слезотечения наблюдалось также от V1 до V2: в «группе эктоина» значение снизилось на 52,46% (p=0,003), тогда как – в «группе азеластина» снизилось на 40,43% (p=0,039). Документация пациентов по симптомам слезотечения также показала явное снижение значений (5,56% при р=0,886 в «группе эктоина» и 18,63% при р=0,357 в «группе азеластина»).

TOSS (суммарная оценка по симптомам – конъюнктивит, зуд глаз и слезотечение) значительно снизилась от V1 до V2 в обеих группах (p<0,001 для эктоина, p=0,009 для азеластина). Начальные средние значения на V1 были 9,43±3,14 в «группе эктоина» и 9,5±4,22 в «группе азеластина», которые снизились с 45,96% до 5,10±4,38 в «группе эктоина» и с 44,98% до 5,23±4,36 в «группе азеластина». Уменьшение TOSS- значений по оценке пациентов не были статистически значительными (рис. 1)

По оценке врачей, эффективность обоих препаратов была похожа на V2, и со значениями 2,48 (хорошо) в «группе эктоина» и 2,64 (от хорошо до удовлетворительно) в «группе азеластина» не было никакого существенного различия между группами. Общая переносимость была оценена как от «очень хорошо» до «хорошо» в обеих группах (1,33 в «группе эктоина» и 1,45 в «группе азеластина»), соблюдение режима дозировки было сравнительно хорошее (значение <1) в обеих группах.

Для того чтобы рассчитать, насколько снижение симптомов от V1 до V2 отличается между группами, различия средних значений V1 и V2 сравнивались с помощью U-теста Манна – Уитни. Как показано в табл. 2, не было никаких статистических различий между «группами эктоина и азеластина», подтверждая тем самым, что оба вещества работали сравнительно хорошо. Такой же расчет был выполнен для данных от пациентов. Здесь также не было показано статистической разницы. Подробности приведены в табл. 3

Оценка нежелательных явлений (НЯ). В общей сложности 8 нежелательных явлений произошли во время исследования, данные представлены в табл. 4. Два нежелательных явления произошли в «группе эктоина», в то время как 6 НЯ отмечено в «группе азеластина». Два нежелательных явления в «группе азеластина» привели к вы- ходу из исследования. Ни одно серьезное НЯ (SAE) не произошло во время исследования.

Чтобы исследовать развитие глазных симптомов в течение периода лечения, одиночные симптомы зуда глаз, слезотечения, конъюнктиви- та/покраснения глаз были оценены как исследователем, так и пациентами. Подробная информация об оценках приведена в табл. 5, 6.

По оценке исследователя, все наблюдавшиеся глазные симптомы были значительно улучшены от V1 до V3 в группе А, в то время как только симптомы зуда глаз и слезотечения значительно улучшились в группе B. Оценка пациентами глазных симптомов показала, что симптомы зуда и покраснения глаз значительно улучшились в группе А, в то время как уменьшение в выраженности симптомов с первого дня по 14-й не было значительным в группе B.

Итоговый показатель глазных симптомов (TOSS)

Развитие суммы глазных симптомов (зуд глаз, конъюнктивит и слезотечение) по оценке исследователя изображено на рис. 2.

Этим может быть подтверждено, что глазные симптомы значительно уменьшились от V1 до V2 (р<0,001 для группы А; p=0,008 для группы В), а также от V1 до V3 (р<0,001 для группы А, р=0,003 для группы В).

Развитие общей суммы глазных симптомов по оценке пациентов показано на рис. 3. Здесь значительное снижение по шкале симптомов наблюдалось только в группе А с 1-го по 14-й день (р=0,026).

Эффективность, переносимость и соблюдение режима дозировки

Согласно решению врачей, эффективность лечения была оценена от «хорошо» до «удовлетворительно» с расчетом 2,68±1,89 (группа А) и 2,96±1,72 (группа В) в V2 и оценена как 3,12±2,11 (группа А) и 2,80±2,06 (группа В) на V3. Не было никаких существенных различий между двумя группами.

Аналогично оценка пациентов по эффективности была «от хоро- шо до удовлетворительно» и на 7-й день (группа А: 2,76±1,89; группа B: 2,96±1,81), и на 14-й день (группа А: 2,56±2,00; группа B: 2,44±2,16) без статистических различий между группами.

„ ВЫВОДЫ

Приведены исследования эффективности и безопасности глазных капель, содержащих эктоин, по сравнению с обычно применяемыми фармакологическими методами лечения аллергического конъюнктивита.

В ходе неинвазивного исследования препарат, содержащий эктоин, сравнивался с препаратом, содержащим азеластин.

Это исследование было специально разработано как неинвазивное, основанное на немецком праве. Хотя этот дизайн исследования запрещает рандомизацию пациентов, использование плацебо, и «ослепле- ние» исследуемого препарата, он все же отражает наиболее реалистичный стандарт клинической практики. Таким образом, пациенты были включены независимо от их предыдущего лечения и без соблюдения периода вымывания.

В исследовании было показано, что оба препарата эктоина и азеластина дали в результате четкое уменьшение симптомов аллергического конъюнктивита в течение исследуемого периода в 7 дней. По оценке врачей, такие симптомы, как конъюнктивит (только в «группе азеластина»), зуд глаз и слезотечение, были значительно сокращены. Среднее снижение TOSS составило 45,96% в «группе эктоина» и 44,98% в «группе азеластина», и вместе с ними также отображают выразительное клини- ческое значение.

Явное снижение глазных симптомов слезотечения и зуда глаз оценивались пациентами обеих групп; однако эти значения не достигли значительных величин. Симптом конъюнктивита явно (но незначительно) снизился в «группе эктоина», в то время как он стал немного меньше в «группе азеластина». В общем, TOSS по оценке пациентов снизился на 19,57% в «группе эктоина» и на 11,81% в «группе азеластина».

В настоящее время исследование показало, что глазные капли с эктоином могут безопасно применяться у пациентов с аллергическим конъюнктивитом. По оценке пациентов, переносимость этих препара-тов была такой же хорошей, как и препаратов с азеластином, и небольшое число НЯ отражает очень хороший профиль безопасности используемых методов лечения.

Таким образом, глазные капли, содержащие эктоин, были показаны как перспективная альтернатива фармакологическим препаратам с хорошей эффективностью и очень хорошим профилем безопасности. Это новая возможность в лечении пациентов с аллергическим конъюнктивитом, сочетающая как хорошую эффективность, так и отсутствие побочных эффектов.

Офтальмология Восточная Европа №1 (24), 2015