Как и при ЛМРЛ, химиотерапия должна быть комбинированной, с двумя препаратами - препаратами платины и этопозидом в дозах, дающих, по крайней мере, умеренные побочные действия, чтобы достичь лучших результатов у пациентов с РМРЛ . Дозы и режимы, используемые в стандартных протоколах, приводят к ответу на лечение 50 % - 80 % и к полному ответу у 0 % -30 % пациентов с РМРЛ.

Цисплатин имеет существенные побочные действия, и требует хорошей гидратации, которая является проблемой у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Карбоплатин является активным агентом для лечения РМРЛ, дозируется в зависимости от функции почек, и связан с меньшим количеством негематологических побочных эффектов. Греческая группа Oncology провела исследование фазы III, сравнивающее комбинацию цисплатин-этопозид с комбинацией карбоплатин-этопозид. Срединная выживаемость составляла 11.8 месяцев в группе цисплатина и 12.5 месяцев в группе карбоплатин-этопозид. [Уровень доказательности: 1iiA], хотя это различие не было статистически существенным, данного исследования недостаточно, чтобы продемонстрировать эквивалентность двух режимов лечения у пациентов ни с ЛМРЛ, ни с РМРЛ .

Комбинация цисплатина и этопозида остается золотым стандартом в лечении РМРЛ, хотя комбинация карбоплатин - этопозид – также приемлемая альтернатива для пациентов, не переносящих цисплатин. Никакого улучшения выживаемости не наблюдалось при применении в схеме лечения дополнительно третьего препарата(паклитаксел). Комбинация химиотерапии с лучевой терапией на область грудной клетки, похоже, не улучшает выживаемость по сравнению с одной только химиотерапией у пациентов с РМРЛ. Лучевая терапия, однако, играет важную паллиативную роль в ,смягчая симптоматику первичной опухоли и метастатической болезни, особенно со стороны головного мозга, перидуральных и костных метастаз. Лучевая терапия иногда назначается пациентам с синдромом верхней полой вены, но первым методом выбора для пациентов с РМРЛ является химиотерапия, а для пациентов, не дающих хорошего ответа на лечение, - комбинация химиотерапии с лучевой терапией на область грудной клетки .При метастазах в головной мозг назначается лучевая терапия на область мозга. Интракраниальные метастазы отвечают на лучевую терапию при РМРЛ так же, как и экстракраниальные.