Как влияет на выживаемость применение ингибиторов ароматазы 3 поколенияпри использовании разных методов проведения адъювантной терапии у пациенток с РМЖ ранних стадий.

лучевая терапияАльтернативой терапии тамоксифеном является лечение ингибиторами ароматазы третьего поколения, которое повышало выживаемость без признаков заболевания при использовании разных методов проведения адъювантной терапии у пациенток с РМЖ ранних стадий. Ингибиторы ароматазы блокируют превращение андрогенов в эстрогены посредством ингибирования функции фермента ароматазы, что приводит к угнетению синтеза эстрогенов.

Данные исследований

Некоторые данные свидетельствуют о лучших отдаленных показателях безопасности и эффективности ингибитора ароматазы анастрозола (по сравнению с тамоксифеном), применяемого в качестве начальной адъювантной терапии у женщин в постменопаузальный период при гормоночувствительном РМЖ ранних стадий.

Имеются доказательства статистически значимо более выраженного пролонгированного эффекта анастрозола по сравнению с тамоксифеном после 5 лет проведения адъювантной терапии этими средствами. Частота рецидивов при лечении анастрозолом по сравнению с тамоксифеном после завершения терапии оставалась статистически значимо более низкой (отношение рисков 0,75 [95% ДИ 0,61–0,94]; p=0,01).

Благодаря более низкой частоте рецидивов злокачественных новообразований, ингибиторы ароматазы стали применять в качестве стандартной адъювантной терапии у женщин в период постменопаузы с положительным гормон-рецепторным РМЖ ранних стадий. Кроме того, в рандомизированном исследовании было установлено, что через 2–3 года лечения тамоксифеном перевод пациенток на эксеместан был эффектитвнее, чем продолжение терапии тамоксифеном в течение оставшегося времени от общего 5-летнего курса лечения. Терапия эксеместаном по сравнению со стандартным лечением тамоксифеном на протяжении 5 лет привела к статистически значимому повышению выживаемости без признаков заболевания.

Ингибиторы ароматазы и лучевая терапия

Однако имеется мало данных в отношении обоснования применения ингибиторов ароматазы одновременно с проведением адъювантной лучевой терапии. Azria et al. провели исследование in vitro для того, чтобы проверить, способен ли летрозол повышать чувствительность клеток РМЖ к действию ионизирующего излучения в диапазоне доз от 0 до 4 Гр. Клетки РМЖ человека линии MCF-7 инкубировали с андростендионом в присутствии летрозола или без него, а затем проводили оценку с использованием клоногенного анализа, колориметрического анализа с тетразолиевой солью и метода подсчета клеток.

Полученные результаты показали наличие аддитивных эффектов обработки клеток комбинацией андростендиона и летрозола. Доля выживших клеток при облучении в дозе 2 Гр составила 0,66 при использовании только ионизирующего излучения по сравнению с 0,44 — при использовании ионизирующего излучения в сочетании с обработкой летрозолом (p=0,02). По сравнению с использованием только ионизирующего излучения, применение комбинации ионизирующего излучения и летрозола привело к уменьшению на 50% количества клеток линии MCF-7 с остановкой клеточного цикла в G2-фазе и к уменьшению числа клеток в S- фазе, при этом пропорционально увеличилась доля клеток, находящихся в G1-фазе.

Кроме того, летрозол, который вносили в культуру клеток за 6 дней до облучения, вызывал более значительное уменьшение доли выживших клеток, чем в том случае, когда летрозол вносили за 3 дня до облучения или через 3 дня после облучения, либо при использовании только ионизирующего излучения. Эти данные свидетельствуют в пользу применения ингибиторов ароматазы одновременно с проведением лучевой терапии в послеоперационный период. Bollet et al. ретроспективно оценивали противоопухолевый эффект и результаты одновременного проведения гормональной и лучевой терапии у женщин в постменопаузе с большими по размеру злокачественными новообразованиями молочной железы с положительным гормон-рецепторным статусом. Лечение состояло из гормональной и лучевой терапии с последующим хирургическим вмешательством (предоперационная группа; n=29) или лучевой терапией с подведением добавочной дозы, но без хирургического вмешательства (n=12). Гормональная терапия у всех пациенток включала применение тамоксифена (20 мг в сутки) для 38 (90%) злокачественных новообразований и анастрозола (1 мг в сутки) для 4 (10%) новообразований, а в предоперационной группе пациенток — для 28 (93%) и 2 (7%) новообразований соответственно.

Лучевая терапия: уничтожить опухоль

Что такое лучевая терапия? Какова суть метода и его возможности при лечении онкологических заболеваний.

Одновременное проведение лучевой и гормональной терапии продемонстрировало высокую эффективность в отношении достижения клинически и патоморфологически оцениваемого противоопухолевого эффекта (при клинической оценке: полная ремиссия в 21%, частичная — в 57%, а стабилизация процесса — в 21% случаев), что позволило выполнить органосохраняющую операцию. При этом отмечены приемлемая переносимость терапии и хорошие показатели в отношении отсутствия локорегионарных рецидивов в течение 5 лет. Однако имелись сообщения о развитии тяжелых реакций со стороны кожи и слизистых оболочек, связанных с проведением лучевой терапии и одновременным применением анастрозола.

Принимая во внимание недостаточное количество данных проспективных исследований и возможное увеличение числа случаев отдаленной токсичности, врачам следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о возможности использования подхода с одновременным проведением двух видов лечения. Клиническую значимость этих данных еще необходимо оценить в проспективных исследованиях. Однако, поскольку не проведено ни одного исследования по доказательству обоснованности подхода, в котором были бы продемонстрированы какие-либо преимущества проведения гормональной терапии одновременно с лучевой терапией на область молочной железы или грудной клетки, мы рекомендуем откладывать проведение гормональной терапии до завершения адъювантной лучевой терапии.

Литература

1. The Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group. A comparison of letrazole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 2747–57.

2. Boccardo F, Rubagotti A, Puntoni M, et al. Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer: preliminary results of the Italian tamoxifen anastrozole trial. J Clin Oncol 2005; 23: 5138–47.

3. ATAC Trialists’ Group. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365: 60–62.

4. Jakesz R, Jonat W, Gnant M, et al. Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years’ adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 2005; 366: 455–62.

5. Kaufmann M, Jonat W, Hilfrich J, et al. Improved overall survival in postmenopausal women with early breast cancer after anastrozole initiated after treatment with tamoxifen compared with continued tamoxifen: the ARNO 95 study. J Clin Oncol 2007;25: 2664–70.

6. The Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination Trialists’ Group. Comprehensive side-eff ect profi le of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: longterm safety analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2006; 7: 633–43.

7. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al. Intergroup Exemestane Study. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1081–92.

8. Azria D, Larbouret C, Cunat S, et al. Letrozole sensitizes breast cancer cells to ionizing radiation. Breast Cancer Res 2005; 7: 156–63.

9. Bollet MA, Kirova YM, Antoni G, et al. Responses to concurrent radiotherapy and hormone-therapy and outcome for large breast cancers in post-menopausal women. Radiother Oncol 2007; 85:336–45.

10. Nakatani K, Matsumoto M, Ue H, et al. Erythema multiforme after radiotherapy with aromatase inhibitor administration in breastconservation treatment for breast cancer. Breast Cancer 2008; 15: 321–23.