Каковы современные подходы к диагностике и лечению внутрисосудистой В-крупноклеточной лимфомы?

Внутрисосудистая B-крупноклеточная лимфомаВнутрисосудистая B-крупноклеточная лимфома - редкая форма B-клеточных лимфом характеризуется избирательным ростом опухолевых клеток в просвете мелких сосудов различных органов. Необычные характеристики внутрисосудистой В-ККЛ, в том числе отсутствие выраженной лимфаденопатии, и, как правило, агрессивный характер клинического течения болезни затрудняют установление своевременного и точного диагноза и обусловливают развитие осложнений со смертельным исходом.

В соответствии с современной классификацией ВОЗ внутрисосудистую В-ККЛ определяют как экстранодальную B-клеточную лимфому, которая характеризуется поражением опухолью просвета сосудов, особенно капилляров, за исключением более крупных артериальных и венозных сосудов. Лимфаденопатия у пациентов с внутрисосудистой В-ККЛ обычно отсутствует.

Специфические характеристики этой лимфомы обусловливают поражение опухолевым процессом органов любого типа (костного мозга, ЦНС, кожи, легких, надпочечников, печени, почек, селезенки, щитовидной железы, гипофиза, пищеварительного тракта и др.), при этом в результате опухолевой инфильтрации происходит повреждение органов. Клетки, из которых развивается внутрисосудистая В-ККЛ, точно не установлены, но это могут быть клетки, созревающие вне зародышевого центра лимфоидного фолликула, учитывая результаты анализа, позволившего обнаружить соматические мутации в генах, кодирующих вариабельную область тяжелой цепи иммуноглобулинов (VH-гены).

Диагностика внутрисосудистой В-ККЛ

Биопсия органов является обязательным методом исследования для установления точного диагноза внутрисосудистой В-ККЛ. Чрезвычайно важно установить своевременный и точный диагноз пациентам с этим заболеванием, поскольку адекватное лечение может улучшить клинические исходы.

Однако стандартная процедура для установления точного диагноза внутрисосудистой В-ККЛ пока не определена. Учитывая тот факт, что опухоль может поражать любой орган, а выявить опухолевые клетки в образцах для патоморфологических исследований относительно несложно, выбор врачом органа для проведения биопсии имеет определяющее значение для установления точного диагноза в случаях, когда врач подозревает наличие этого типа заболевания на основании таких симптомов, как лихорадка или повышенная концентрация лактатдегидрогеназы в сыворотке крови.

Чрезбронхиальная биопсия легких может помочь в установлении диагноза внутрисосудистой В-ККЛ, особенно у пациентов с респираторными симптомами.

При обследовании пациентов с неходжкинскими лимфомами эффективным методом функциональной визуализации стала позитронно-эмиссионная томография с (18F)-флудезоксиглюкозой1 — ФДГ-ПЭТ.

Проведение ФДГ-ПЭТ было рекомендовано на начальном этапе стадирования заболевания и для обследования после завершения лечения у пациентов с диффузной B-крупноклеточной лимфомой. Однако роль ФДГ-ПЭТ в диагностике внутрисосудистой В-ККЛ остается противоречивой. Учитывая агрессивный и прогрессирующий характер клинического течения заболевания, а также повышение концентрации лактатдегидрогеназы почти во всех случаях, следует ожидать быстрого потребления глюкозы из-за высокой скорости процесса обновления клеток внутрисосудистой В-ККЛ.

В этой связи было высказано предположение, что использование ФДГ-ПЭТ в качестве диагностического метода при данном заболевании принесет такую же пользу, какую приносит и при диффузной B-ККЛ. Тем не менее, пока только в нескольких описаниях случаев продемонстрирована польза ФДГ-ПЭТ для диагностики внутрисосудистой В-ККЛ при подозрении на нее в связи с наличием клинических симптомов, особенно лихорадки неизвестного происхождения. Однако мы провели оценку диагностической точности ФДГ-ПЭТ в выявлении поражения опухолевыми клетками различных органов у пациентов с внутрисосудистой В-ККЛ.

Лечение внутрисосудистой В-ККЛ

До наступления эры применения ритуксимаба клинические исходы у пациентов с внутрисосудистой В-ККЛ были крайне неблагоприятными. Одной из основных причин такого пессимистического прогноза при этом заболевании являлись трудности, связанные с установлением своевременного и точного диагноза. По данным ранее опубликованных сообщений, приблизительно половине пациентов диагноз устанавливали посмертно, а эффект лечения стероидами был незначительным.

На практике, мы до сих пор иногда наблюдаем и нам сообщают о пациентах, которым диагноз внутрисосудистой В-ККЛ устанавливали по данным аутопсии. В 1994 г. DiGiuseppeetal. сообщили о клинических исходах у 10 пациентов из Больницы им. Джонса Хопкинса (штат

Мэриленд, США). Согласно их сообщению, 4 из 10 пациентов провели курс химиотерапии по поводу внутрисосудистой В-ККЛ, и 2 из них продолжали жить на протяжении почти 4 лет после установления диагноза.

Медиана выживаемости у оставшихся 6 пациентов, не прошедших курс химиотерапии, составила 3 мес (размах 1–19 мес). Ferreri et al. сообщили о клинических исходах у 22 пациентов, которым провели химиотерапию в 2004 г. Общая 3-летняя выживаемость среди них составила 33%. В 2008 г. мы сообщили данные ретроспективного анализа клинических исходов у 106 пациентов после проведения химиотерапии в сочетании с ритуксимабом или без него. Мы оценили клинические исходы у 49 пациентов, которым провели химиотерапию в сочетании с применением ритуксимаба, и у 57 пациентов после химиотерапии без использования этого препарата.

При медиане наблюдения, равной 18 мес (размах 1–95 мес), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и 2-летняя общая выживаемость у пациентов, которым провели химиотерапию в сочетании с применением ритуксимаба, составили 56 и 66% соответственно. У пациентов, которым химиотерапию проводили без сочетанного применения ритуксимаба, ВБП и 2-летняя общая выживаемость составили 27 и 46% соответственно. Согласно данным исследования при медиане наблюдения, составившей 26 мес (размах 10–74 мес), у пациентов, которым провели химиотерапию в сочетании с применением ритуксимаба, ВБП и 3-летняя общая выживаемость составили 53 и 60% соответственно (Kazuyuki Shimada [неопубликованные данные]; Это свидетельствует о том, что клинические исходы у пациентов, которым провели химиотерапию в сочетании с ритуксимабом, оставались неизменными на протяжении более 2 лет наблюдения. Ferreri et al. также сообщили о более благоприятных клинических исходах у пациентов с внутрисосудистой В-ККЛ, которым проводили иммунохимиотерапию в странах Европы.

Вопросы читателей
Добрый день.У моего отца на шее опухоль размером в курячое яйцо, врачи сказали онкология, сделали операцию и удалили гланду опухоли не трогали сказали линфома через 7 дней сказали на химию-терапию анализы отправили в Киев сказали сами незнают что де 18 October 2013, 17:25 Добрый день.У моего отца на шее опухоль размером в курячое яйцо, врачи сказали онкология, сделали операцию и удалили гланду опухоли не трогали сказали линфома через 7 дней сказали на химию-терапию анализы отправили в Киев сказали сами незнают что делать, говорят ждем результатов. Одним словом они сами незнают что делать. Химио терапии не хочу делать или если уже небудет куда деваться. Хотелось бы услышать от вас какойто совет. Заранее спасибо.
Посмотреть ответ

По данным их исследования, 3-летняя общая выживаемость у 33 пациентов, которым провели иммунохимиотерапию, составила 81% . Данные обоих ретроспективных исследований, в которых участвовали пациенты из стран Азии и Европы, свидетельствуют о достижении более благоприятных клинических исходов при внутрисосудистой В-ККЛ в эру применения ритуксимаба.

В нескольких исследованиях продемонстрирована эффективность высокодозовой химиотерапии в сочетании с трансплантацией аутологичных стволовых клеток (ТАСК) у пациентов с внутрисосудистой В-ККЛ.

В нашем исследовании 10 из 14 пациентов провели ТАСК после достижения у них первой ремиссии. После проведения ТАСК 7 пациентов прожили без развития рецидива до конца исследования. Учитывая тот факт, что около 80% пациентов с внутрисосудистой В-ККЛ были отнесены к группе высокого риска в соответствии с международным прогностическим индексом

IPI (International Prognostic Index), проведение ТАСК после достижения первой ремиссии может представлять собой достаточно эффективный вариант терапии. В нашем когортном исследовании медиана возраста пациентов с внутрисосудистой В-ККЛ на момент установления диагноза составляла 67 лет (размах 34–84 года), а 55% пациентов были старше 65 лет. Это означает, что большинство пациентов с внутрисосудистой В-ККЛ не соответствовали критериям, которые являются показанием к проведению ТАСК.

Очевидно, последние достижения в понимании проявлений заболевания будут способствовать повышению точности диагностики внутрисосудистой В-ККЛ. Что касается стратегии лечения данного заболевания, то необходимо выяснить, является ли схема R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон) адекватным методом лечения. Учитывая высокую частоту развития рецидивов в ЦНС и ее поражения на момент установления первоначального диагноза, может быть целесообразным проведение терапии, направленной на устранение патологического процесса в ЦНС, включая применение метотрексата в высоких дозах. Обязательно следует провести дальнейшие исследования для достижения более благоприятных исходов у пациентов с внутрисосудистой В-ККЛ.

Литература

1 Pfl eger L, Tappeiner J. [On the recognition of systematized endotheliomatosis of the cutaneous blood vessels (reticuloendotheliosis?]. Hautarzt 1959; 10: 359–63.

2 Scott PW, Silvers DN, Helwig EB. Proliferating angioendotheliomatosis. Arch Pathol 1975; 99: 323–26.

3 Ansell J, Bhawan J, Cohen S, Sullivan J, Sherman D. Histiocytic lymphoma and malignant angioendotheliomatosis: one disease or

two? Cancer 1982; 50: 1506–12.

4 Bhawan J, Wolff SM, Ucci AA, Bhan AK. Malignant lymphoma and malignant angioendotheliomatosis: one disease. Cancer 1985; 55:

570–76.

5 Wrotnowski U, Mills SE, Cooper PH. Malignant angioendotheliomatosis. An angiotropic lymphoma? Am J Clin Pathol 1985; 83: 244–48.

6 Wick MR, Mills SE, Scheithauer BW, Cooper PH, Davitz MA, Parkinson K. Reassessment of malignant “angioendotheliomatosis”. Evidence in

favor of its reclassifi cation as “intravascular lymphomatosis”. Am J Surg Pathol 1986; 10: 112–23.

7 Zuckerman D, Seliem R, Hochberg E. Intravascular lymphoma: the oncologist’s “great imitator”. Oncologist 2006; 11: 496–502.

8 Gatter KC, Warnke RA. Intravascular large B-cell lymphoma. In: Jaff e ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, eds. World Health Organization:

pathology and genetics of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon, France: IARC Press, 2001: 177–78.

9 Nakamura S, Ponzoni M, Campo E. Intravascular large B-cell lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO

classifi cation of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues.Lyon, France: IARC Press, 2008: 252–53.

10 Pekic S, Milicevic S, Colovic N, Colovic M, Popovic V. Intravascular large B-cell lymphoma as a cause of hypopituitarism: gradual and

late reversal of hypopituitarism after long-term remission of lymphoma with immunochemotherapy. Endocrine 2008; 34: 11–16.

11 Narimatsu H, Morishita Y, Saito S, et al. Usefulness of bone marrow aspiration for defi nite diagnosis of Asian variant of intravascular

lymphoma: four autopsied cases. Leuk Lymphoma 2004; 45: 1611–16.

12 Ferreri AJ, Dognini GP, Campo E, et al. Variations in clinical presentation, frequency of hemophagocytosis and clinical behavior

of intravascular lymphoma diagnosed in diff erent geographical regions. Haematologica 2007; 92: 486–92.

13 Roglin J, Boer A. Skin manifestations of intravascular lymphoma mimic infl ammatory diseases of the skin. Br J Dermatol 2007; 157:

16–25.

14 Martusewicz-Boros M, Wiatr E, Radzikowska E, Roszkowski-Sliz K, Langfort R. Pulmonary intravascular large B-cell lymphoma as a

cause of severe hypoxemia. J Clin Oncol 2007; 25: 2137–39.

15 Fukushima A, Okada Y, Tanikawa T, et al. Primary bilateral adrenal intravascular large B-cell lymphoma associated with adrenal failure.

Intern Med 2003; 42: 609–14.

16 Katalinic D, Valkovic T, Lucin K, Rudez J. Intravascular lymphoma and thyroid gland. Coll Antropol 2006; 30: 239–41.

17 Murase T, Yamaguchi M, Suzuki R, et al. Intravascular large B-cell lymphoma (IVLBCL): a clinicopathologic study of 96 cases with

special reference to the immunophenotypic heterogeneity of CD5. Blood 2007; 109: 478–85.

18 Ishii W, Ito S, Kondo Y, et al. Intravascular large B-cell lymphoma with acute abdomen as a presenting symptom in a patient with systemic

lupus erythematosus. J Clin Oncol 2008; 26: 1553–55.

19 Kanda M, Suzumiya J, Ohshima K, et al. Analysis of the immunoglobulin heavy chain gene variable region of intravascular large B-cell lymphoma. Virchows Arch 2001; 439: 540–46.

20 Ponzoni M, Ferreri AJ, Campo E, et al. Defi nition, diagnosis, and management of intravascular large B-cell lymphoma: proposals and

perspectives from an international consensus meeting. J Clin Oncol 2007; 25: 3168–73.

21 Yegappan S, Coupland R, Arber DA, et al. Angiotropic lymphoma: an immunophenotypically and clinically heterogeneous lymphoma.Mod Pathol 2001; 14: 1147–56.