В основном лучевая терапия используется в целях воздействия на локализованную мишень (злокачественное новообразование). Какова же роль иммунной системы при использовании цитотоксической терапии?

лучевая терапияДанные экспериментальных исследований убедительно свидетельствуют о том, что иммунная система принимает активное участие в опухолевой прогрессии, обладая как проканцерогенной, так и противоопухолевой активностью. Новообразование, которое достигло стадии клинически определяемой опухоли, успешно прошло процесс «иммунного редактирования» и резистентно к иммунному отторжению. Механизмы резистентности носят сложный характер и к их числу относятся: продукция иммуносупрессорных цитокинов, угнетение антигенных молекул на злокачественных клетках в результате регуляции по принципу обратной связи, рекрутирование в область новообразования иммунорегуляторных клеток миелоидного и лимфоидного ряда, а также нарушение функции дендритных клеток. Многие из указанных факторов препятствуют достижению противоопухолевого эффекта при проведении иммунотерапии. Эффекты облучения не ограничены ожидаемым уменьшением числа жизнеспособных опухолевых клеток, поскольку они вызывают такие изменения микроокружения опухоли, которые могут снижать иммунорезистентность новообразования.

Ионизирующее излучение может модифицировать как саму опухоль, так и ее микроокружение, вызывая опухолеспецифический иммунный ответ. Кроме неопластических злокачественных клеток, микроокружение солидных опухолей включает атипическую сосудистую сеть, которая формируется в результате ангиогенеза и васкулогенеза, фибробласты и разнообразные клетки воспаления. Опухолеассоциированные макрофаги стимулируют опухолевую прогрессию, секретируя различные факторы, в том числе матриксные металлопротеиназы и иммуносупрессорные цитокины. Другие клетки миелоидного ряда, например клеткисупрессоры миелоидного происхождения — MDSC (myeloid-derived suppressor cells), также участвуют в процессах ангиогенеза и васкулогенеза и, наряду с регуляторными Т-клетками, являются мощными супрессорами противоопухолевых эффекторных Т-клеток.

В микроокружении опухоли также есть дендритные клетки, однако секреция опухолевыми клетками и стромой фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), интерлейкина-10 и TGF-β вызывает угнетение их созревания в эффективные антиген-представляющие клетки. Облучение может вызывать гибель иммуногенного типа большинства клеток, относящихся к субпопуляции радиочувствительных опухолевых клеток. Обнаружение двух медиаторов данного процесса, кальретикулина и белка высокой подвижности-B1 — HMGB-1 (high-mobility-groupprotein B-1), способствовало выяснению механизма, посредством которого облученное новообразование становится стойким источником антигенов для процесса аутовакцинации in situ. Перемещение кальретикулина в направлении клеточной поверхности стимулирует поглощение гибнущих опухолевых клеток дендритными клетками и высвобождение антигенов, которые могут быть эффективно представлены соответствующим клеткам иммунной системы. Высво бождение HMGB-1 гибнущими опухолевыми клетками обеспечивает формирование «сигнала опасности», который активирует дендритные клетки через сигнальный путь, опосредуемый toll-подобными рецепторами 4-го типа.

В случаях, когда повреждений, вызванных ионизирующим излучением, недостаточно для индукции гибели клеток, выжившие опухолевые клетки характеризуются повышенной экспрессией молекул адгезии, например, молекулы межклеточной адгезии-1 — ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1), рецептора лиганда Fas — FasR (рецептор клеточной смерти) и антиген-представляющих молекул главного комплекса гистосовместимости класса I — MHC-1 (major histocompatibility complex class I), которые улучшают процессы распознавания и уничтожения злокачественных клеток противоопухолевыми Т-клетками.Через несколько часов после воздействия ионизирующего излучения активируется трансляция белков через сигнальный путь mTOR с высвобождением радиационно-индуцированных специфических антигенных пептидов, способных вызывать опухолеспецифический иммунный ответ.

Взаимодействие ионизирующего излучения и иммунного ответа

Идея использования влияния ЛТ на первичную опухоль для восстановления системного иммунного ответа предполагает ее применение в комбинации с используемыми видами иммунотерапии. В рандомизированном исследовании фазы II Gulley et al. оценивали эффекты комбинированного лечения с применением рекомбинантной противоопухолевой вакцины и проведением стандартной радикальной ЛТ у пациентов с локализованным раком предстательной железы. Местную радикальную ЛТ, с использованием вакцины или без нее, провели 30 пациентам. Основной конечной точкой исследования служил иммунный ответ, а второстепенными — безопасность и клинически определяемый эффект.

Пациентам группы оцениваемого вмешательства проводили первичную иммунизацию (примирование) смесью рекомбинантного вируса осповакцины, экспрессирующего простатспецифический антиген, и рекомбинантного вируса осповакцины, экспрессирующего костимулирующую молекулу B7-1. Затем им ежемесячно выполняли бустерные (вторичные) вакцинации посредством введения рекомбинантного вируса оспы птиц и простатспецифического антигена. Вакцинацию проводили одновременно с местным введением колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF) и системным введением интерлейкина-2 в низких дозах.

Вопросы читателей
Здравствуйте!У меня болен папа 18 October 2013, 17:25 Здравствуйте!У меня болен папа.Дело в том что в мае этого года мы стали замечать отклонения в поведении,аппатия,шум в ушах,нарушилась память,зрение,сильные головные боли.Пошли в больницу направили на магнитно-резонансную томографию.выдали заключение:глиальная опухоль левой лобной доли головного мозга с перифокальным отёком.Затем нас срочно прооперировали,опухоль полностью удалить не удалось,выписали с хорошими анализами на химию терапию нас не взяли.Заключение после операции:олигодендроглиома.Спустя 3 месяца сделали повторную томографию заключение следующее:после удаления объёмного образования лобной доли головного мозга,продолженный рост опухоли.Размер опухоли до операции был42*55*31,теперь написано так:в лобной области слева определяется п/о киста 36*35.В глубоких отделах левой лобной доли с распрострвнением на глубокие базальные отделы правой лобной доли на фоне зоны отёка мозгового вещества определяется группа рядом расположенных образований до 22*13мм(общим размером около 49*43мм)с наличием кистозного компонента,копящих контраст преимущественно по перефирии за счёт солидного компонента.Рост опухоли.Сейчас нас направляют на химию терапию,но сказали что гарантии нет и возможно будет повторная операция.Ему всего 55 так хочется чтоб он прожил долгую жизнь,помогите пожалуйста,подскажите что это,как с этим бороться,поможет ли облучение,ведь уже запустили.Очень ждём вашего ответа
Посмотреть ответ

Хотя у пациентов группы проведения только ЛТ не отмечено поддающееся обнаружению при анализе увеличение количества Т-клеток, специфичных к простатспецифическому антигену, у 13 человек группы завершивших все этапы вакцинации и курс ЛТ количество таких клеток увеличилось минимум в 3 раза (p<0,0005). Среди пациентов группы оцениваемого вмешательства также были получены данные о генерировании Т-клеток, специфичных к тем простатспецифическим антигенам, которые не содержались в использованных вакцинах. Данное явление, так называемый антигенный каскад, служит косвенным свидетельством уничтожения опухолевых клеток, опосредованного иммунной системой.

С помощью данных исследований не удалось продемонстрировать наличие прямой связи между индукцией иммунного ответа и клиническим исходом. Необходимо проведение большего количества клинических исследований для доказательства эффективности комбинации ЛТ и иммунотерапии.

Итог

Многие данные указывают на то, что использование ионизирующего излучения для воздействия на мишень, включающую опухолевый очаг, вызывает развитие эффектов, усиливающих гибель клеток и включающих специфические сигналы для клеток иммунной системы организма. Углубление представлений о таких сигналах и результатах их действия открывает новую эру в про-

ведении научных исследований, которые сфокусированы на эффектах ЛТ в отношении системного заболевания, опосредуемых иммунной системой. Появляется все больше данных о наличии такого эффекта, но необходимо проведение дальнейших исследований, чтобы определить, как оптимально использовать эти свойства ионизирующего излучения.

Список литературы находится в редакции

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:

Что такое порт для химиотерапии?

Оценка канцерогености табака, алкоголя и угольного дыма