Л.И. Арыстан
Акционерное общество «Международный научно-производственный холдинг «Фитохимия»,
г.Караганда, Республика Казахстан,
тел.8 (7212)433773,
e-mail:
arglabin@phyto.kz,
phytoinform@nursat.kz


Сердечно-сосудистые заболевания, обусловленные атеросклерозом (в частности, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда и др.), являются основной причиной летальных исходов в индустриально развитых странах. Как показывают эпидемиологические исследования, атерогенная дислипопротеинемия, требующая лечения, наблюдается у 60% взрослого населения [1].

Многие исследователи указывают на первичность ранних воспалительных процессов в долипидной стадии атерогенеза [6,7]. Такие медиаторы, как брадикинин, серотонин, ангиотензин II, вызывают отек межклеточных пространств эндотелия, вследствие чего облегчается проникновение атерогенных липопротеидов в стенку сосуда. Проникновение атерогенных липопротеинов в субэндотелиальные слои артерий идет не только через трансэндотелиальные каналы, образующиеся вследствие усиления неспецифического эндоцитоза, но и через межклеточные каналы. Последние появляются из-за сокращения эндотелиальных клеток и отека интимы, расширяющего межклеточные промежутки.

Данные изменения, наблюдаемые при экспериментальном атеросклерозе, хорошо имитируются биогенными аминами /гистамин, серотонин/, кининами, особенно брадикинином. Это позволяет предположить участие этих соединений, в первую очередь брадикинина, в механизме повышающего влияния гиперлипопротеинемии на сосудистую проницаемость. Брадикинин вызывает отек интимы воздействием на микрососуды стенки аорты - vasa vasorum. Спазмируя микровены он приводит к стазу в микроартериях с последующим расширением межэндотелиальных щелей и выходом содержимого микрососудов в интиму.

В АО «МНПХ «Фитохимия» разработан гиполипидемический препарат на основе сесквитерпенового лактона леукомизина, выделенного из полыни беловатой Artemisia leucodes Schrenk. В результате проведенных исследований [5] было отмечено защитное в отношении аорты действие леукомизина у кроликов с экспериментальным атеросклерозом. Кроме отчетливого гиполипидемического эффекта можно предположить, что в механизме антиатеросклеротического действия леукомизина играет роль его способность уменьшать проницаемость сосудистой стенки.

Цель: исследование антиэкссудативных и антипролиферативных свойств леукомизина на моделях острого асептического воспаления, вызванного флогогенными агентами формалином и каррагенином а также на модели «ватно-шариковой гранулемы» согласно методических рекомендаций [2, 3, 4, 8].

Методы: эксперименты проводили на белых беспородных половозрелых крысах-самцах средним весом 190-200 г. Опытные и контрольные животные содержались в стандартных условиях вивария при температуре 18-20 0С, со свободным доступом к воде и пище. Антиэкссудативное действие леукомизина изучали на нескольких моделях воспаления. Острый воспалительный отек моделировали субплантарным введением в заднюю лапу крыс следующих флогогенных агентов: 0.1 мл 2 % раствора формалина, 0.1 мл 0.01% раствора брадикинина [1,14]. Измерение объема лапки проводили с помощью водного плетизмометра до начала опыта и в момент максимального развития отека через 4 часа после начала. Испытуемые вещества вводили внутрижелудочно через зонд в 1% крахмальной взвеси. Контрольной группе животных вводили перорально крахмальную слизь. В качестве препарата сравнения использовали таблетки диклофенака в дозе 50 мг/кг, таблетки пармидина в дозе 50 мг/кг.

Хроническое пролиферативное воспаление вызывали подкожным вживлением ватных шариков массой 20 мг в область спины. Операция проводилась в асептических условиях под эфирным наркозом. Изучалась способность леукомизина уменьшать образование грануляционной ткани в воспалительном очаге, в месте имплантации ватных шариков. Леукомизин вводили перорально в дозах 10 мг/кг и 50 мг/кг со дня операции. Контрольной группе животных вводили крахмальную слизь в соответствующем объеме. Через 7 дней /конечная фаза экссудации и начальная фаза грануляции/ шарики, покрытые грануляционной тканью, извлекались и взвешивались. Затем высушивались при 70° С в течение суток и вновь взвешивались. Разность между сухим и исходным весом шариков соответствовала весу грануляционной ткани, а между влажным и сухим весом – весу экссудата. В качестве препарата сравнения использовали таблетки диклофенака в дозе 50 мг/кг и пармидина в дозе 50 мг/кг.

Статистическая обработка экспериментальных данных проведена по общепринятым методам с вычислением средней арифметической и ее стандартной ошибки, коэффициента Стьюдента.

Результаты: результаты опытов с однократным введением леукомизина у крыс с асептическим воспалением, вызванным субплантарным введением боадикинина представлены в таблице 1. Как видно из таблицы, введение леукомизина в дозе 50 мг/кг тормозило развитие брадикининового отека лапки у крыс на 23.9% по сравнению с контролем. С увеличением дозы отмечено достоверное усиление антиэкссудативного эффекта – 32.3%. Такое же по степени торможение отека наблюдалось при однократном введении диклофенака. Пармидин оказал менее выраженное действие, тормозя развитие отека на 22.5%.

Леукомизин также достоверно уменьшал степень отека, вызванного субплантарным введением формалина (таблица 2). Его противоотечное действие было сопоставимо с эффектом известного противовоспалительного препарата диклофенака, и в меньшей степени с ангиопротектором пармидином.

Таким образом, результаты проведенных экспериментов показали, что леукомизин оказывает выраженное противоотечное действие.

Результаты изучения влияния леукомизина на формирование экспериментальных гранулем представлены в таблице 3.

Как видно из таблицы 3, под влиянием леукомизина, продектина и диклофенака произошло достоверное уменьшение массы грануляционной ткани в зоне воспаления по сравнению с контролем. При этом леукомизин дозозависимо влияет на экссудативный компонент воспаления, уменьшая отек в области гранулемы на 34.4% в дозе 10 мг/кг, на 50.3% в дозе 50 мг/кг. Препараты сравнения диклофенак и пармидин подавляют экссудацию на 50.3% и 55.5% соответственно. В меньшей степени леукомизин обладает антипролиферативными свойствами, т.к разница между исходной массой шарика и сформировавшейся гранулемой в опытных и контрольной группах статистически недостоверна. А препарат сравнения пармидин оказывает стимулирующее действие на рост соединительной ткани.

Выводы:

  1. Леукомизин обладает выраженными антиэкссудативными свойствами, что, возможно, связано с угнетением в очаге воспаления циклооксигеназы.
  2. Леукомизин проявил противовоспалительную активность в опытах на модели экспериментальной гранулемы у крыс.
  3. Ангиопротекторный эффект леукомизина сопоставим с действием пармидина и является перспективным для применения в медицинской практике для комплексного лечения атеросклероза и его осложнений.


Список литературы:

  1. Д.М. Аронов. Современные методы лечения атеросклероза // Терапевтич. архив.– 1997, №11.– С. 75-81.
  2. К.А. Абдуллин, К.Д. Рахимов, З.Д. Кульжанов. Доклинические испытания противовоспалительных свойств нестероидных фармакологических веществ. ( Методические рекомендации), Алматы, 1997. С. 508 – 512.
  3. Ф.П. Тринус, В.К. Клебанов, И.М. Ганжа, Р.Д. Сейфулла. Фармакологическая регуляция воспаления. Киев,1987.
  4. Г.Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев. Соотношение аниэкссудантного, анальгетического и жаропонижающего компонентов в действии нестероидных противовоспалительных препаратов. // Фармакология и токсикология.-1982. Т.45, № 1.-С.46-49.
  5. Р.М. Аксартов. Гиполипидемические свойства и фармакокинетика сесквитерпенового лактона леукомизин.- Дисс… к.м.н., Астана, 2004 г.
  6. Дискуссия по проблемам патогенеза, профилактики и лечения атеросклероза. Круглый стол //Кардиология.-1995.-№6.- С.71-89.
  7. Кухарчук В.В., Тарарак Э.М., Брюховецкий В.И. Основные результаты научно- исследовательских работ по направлению «Атеросклероз» //Вестник РАМН.- 1998.-№7.-С.19-23.
  8. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Москва, 2000.- 398 с.

Таблица 1 - Влияние леукомизина на развитие отека лапки крыс, вызванного введением брадикинина

Группа животных Объем лапки крыс, мл вытесненной воды Увеличение объема лапки, мл Торможение отека, %
Исходный Через 30 мин после введения брадикинина
Брадикинин, 0.1 мл 0.01% р-ра субплантарно (п=15) 1.34±0.12 2.05±0.11 0.71±0.11
Леукомизин, 10 мг/кг за 2 ч до введения брадикинина (п=15) 1.32±0,09 1.86±0.11 0.54±0.1 23.сен
Леукомизин, 50 мг/кг за 2 ч до введения брадикинина (п=15) 1.32±0.04 1.80±0.10 0.48±0.07* 32.3
Пармидин, 50 мг/кг за 2 ч до введения брадикинина 1.32±0.06 1.87±0.12 0.55±0.09 22.май
Диклофенак, 50 мг/кг за 2 часа до введения брадикинина 1.33±0.1 1.79±0.04 0.46±0.07* 35.2
Примечание- Звездочки- достоверность различий с группой животных, получавших брадикинин; *-при р<0.05

Таблица 2 - Влияние леукомизина на развитие отека лапки крыс, вызванного введением формалина

Группа животных Объем лапки крыс, мл вытесненной воды Увеличение объема лапки, мл Торможение отека, %
Исходный Через 3 часа после введения формалина
Формалин, 0.1 мл 2% р-ра субплантарно (п=12) 1.23±0.05 2.40±0.08 1.17±0.06
Леукомизин, 10 мг/кг за 1 ч до введения формалина (п=12) 1.26±0.05 1.79±0.12 0.53±0.08*** 54.7
Леукомизин, 50 мг/кг за 1 ч до введения формалина (п=12) 1.28±0.1 1.76±0.05 0.48 ±0.07*** 58.0
Пармидин, 50 мг/кг за 1 ч до введения формалина (п=10) 1.22±0.06 2.16±0.12 0.94±0.09* 19.июн
Диклофенак, 50 мг/кг за 1 ч до введения формалина (п=10) 1.24±0.02 1.65±0.11 0.41±0.06*** 64.9
Примечание- Звездочки- достоверность различий с группой животных, получавших брадикинин; *-при р<0.05, ***- при р<0.001

Таблица 3 - Влияние леукомизина на развитие экспериментальной гранулемы у крыс

Группа животных Масса сухой гранулемы Масса влажной гранулемы Вес экссудата
Контроль (п=8), гранулема без лечения 81.7±2.06 280.2±3.3 198.5±2.6
Леукомизин, 10 мг/кг в/ж (п=7) 75.4±3.0
Леукомизин, 50 мг/кг в/ж (п=8) 73.3±3.1 130.2±3.3***
Диклофенак, 50 мг/кг в/ж (п=6) 72.4±4.2 193.5±2.3 120.2±2.7***
Пармидин, 50 мг/кг в/ж (п=7) 94.2±3.2 165.2±3.1 92.8±3.6***
Примечание. Звездочки - достоверность различий с группой животных, получавших брадикинин; *-при р<0.05, ***- при р<0.001

По материалам партнерского издания
"Практическая Фитотерапия"