По материалам статьи, опубликованной в "Фарматека" No.20, 2005г

Дроздов В.Н., Коломиец Е.В.

ЦНИИ Гастроэнтерологии, Москва

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в настоящее время остаются основными лекарственными препаратами, а в ряде случаев и единственными лекарственными средствами применяемыми для лечения остеоартроза (ОА). Однако их применение сопряжено с развитием нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (1-4), печени (5-8). Одной из серьезных проблем затрудняющих лечение больных остеоартрозом является развитие гастропатий на фоне применения НПВП препаратов. Появление у больного остеоартрозом язвы желудка, двенадцатиперстной кишки, или эрозий слизистой ЖКТ требует отмены НПВП, но активность болевого и воспалительного синдромов остается высокой, и препятствует отмене данных препаратов. Вопросу продолжения терапии остеоартроза, при развитии НПВП-гастропатий в настоящее время уделяется мало внимания. Терапевтические подходы в данной клинической ситуации не определены. В связи с этим целью нашего исследования было изучение клинической эффективности Алфлутопа у больных остеоартрозом с НПВП гастропатией.

Материалы и методы исследования

Всего в исследование было включено 20 больных с остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов, у которых на фоне применения НПВП развились клинические и клинико-эндосокопические признаки поражения слизистой желудка и 12 перстной кишки. Основными критериями включения были наличие остеоартроза с болевым и воспалительным синдромом и гастропатии, подтвержденной при эндоскопическом исследовании. Диагноз остеоартроза был установлен на основании критериев Американского ревматологического колледжа (ACR, 1987). Основанием для продолжения анальгетической терапии являлись: интенсивность боли при ходьбе более 30 м и более по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и ограничение функции сустава, функциональный индекс WOMAC ≥ 150 мм.

Всем больным перед включением проводилось следующее обследование: клинический осмотр, рентгенография суставов, УЗИ брюшной полости, общий ан. крови, общий ан. мочи, биохимическое исследование крови (об.белок, билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, глюкоза, мочевина, креатинин), эзофагогастродуоденоскопия. Было также проведено исследование уровня простагландинов Е2 и F2а в слизистой желудка и наличие инфицирования Helicobacter pylori .

В течение 20 дней лечения за больными осуществлялось клиническое наблюдение в условиях стационара. ЭГДС проводилась еженедельно после начала лечения, общий ан.крови, общий ан.мочи и биохимическое исследование крови были проведены по окончании курса лечения Алфлутопом.

Алфлутоп назначался внутримышечно по 1,0 мл, в течение 20 –21 дней.

Лечение гастропатии независимо от клинического варианта проводилось по следующей схеме: омепразол 20 мг 2 раза в день в течение 3-х недель, и при выявлении Helicobacter pylori НР (по данным быстрого уреазного теста) всем больным проводилась антихеликобактерная терапия: кларитромицин 500 мг 2 раза в день+ метронидазол 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. Всем больным была рекомендована диета (стол 1). Контрольной группой служили 20 больных аналогичных по возрасту и полу, у которых НПВП терапия была заменена на прием трамадола в суточной дозе 200 мг в связи с развившейся гастропатией. Лечение НПВП-гастропатии проводилось также как и в предыдущей группе больных.

Результаты лечения остеоартроза оценивались по динамике суставного синдрома при помощи Визуальной Аналоговой Шкалы и по индексу WOMAC. Результаты лечения гастропатии оценивались по динамике клинических симптомов: боли, изжоги, диспепсии и по данным клинико-эндоскопического исследования.

Результаты исследования и обсуждение:

Всего после проведенного обследования в исследование было включено 20 больных. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

ТАБЛИЦА 1

Клиническая характеристика больных включенных в исследование

Показатели

(n=20)

Пол м/ж

6/14 (30%/70%)

Средний возраст (лет)

64,7±1,4

Давность остеоартроза

9,3±0,7

Стадия остеоартроза

II

III

10 (50%)

10 (50%)

Гонартроз

15 (75%)

Коксартроз

5 (25%)

Принимаемые ранее НПВП препараты

Диклофенак-ретард (100 мг/сутки)

Напроксен (500 мг/сутки)

Ксефокам(16мг/сутки)

7 (35%)

6 (30%)

7 (35%)

Длительность приема НПВП до диагностики гастропатии (месяцев)

1,6±0,11

Клинико-эндоскопическая характеристика гастропатии:

Эрозии желудка

6 (30%)

Язва желудка

4 (20%)

Язва 12- перстной кишки

10 (50%)

Положительная реакция на Helicobacter pylori

5 (25%)

В проводимое исследование преимущественно были включены женщины пожилого возраста, данная демографическая характеристика отражает общую тенденцию в распространенности остеоартроза в популяции. Средняя длительность заболевания была более 9 лет. Четверть больных страдали преимущественно коксартозом, в остальной группе больных наибольшее клиническое значение имел двухсторонний или односторонний гонартроз. Для клинической оценки эффективности лечения при двухстороннем поражении выбирали сустав с более высоким индексом WOMAC. Равное количество больных по клинико-рентгенологическим данным имели II и III стадию остеоартроза. Средняя длительность лечения НПВП настоящего обострения от момента начала лечения до развития гастропатии составляла 1,6 месяца. Среди НПВП которые применяли больные встречались диклофенак и ксефокам по 35% случаев, и у 30% больных лечение остеоартроза ранее проводилось напроксеном. При эндоскопическом исследовании у 6 больных были выявлены эрозии слизистой желудка, у 4 больных язвы желудка у 2 больных они были расположены по малой кривизне, а у 2 больных в антральном отделе желудка. У 10 больных язвенные дефекты слизистой были диагностированы в 12 перстной кишке, причем у 3 больных отмечалось по две язвы луковицы 12 перстной кишки одновременно. У каждого четвертого больного НПВП-гастропатия развивалась на фоне инфицирования слизистой желудка Helicobacter pylori.

После проведенного обследования больным было назначено лечение Алфлутопом и противоязвенная терапия одновременно, принимаемые НПВП были отменены.

Несмотря на применение НПВП у больных сохранялись клинические проявления остеоатроза (таблица 2).

ТАБЛИЦА 2

Динамика суставного синдрома на фоне лечения Алфлутопом

Показатель

До лечения

После лечения

По ВАШ

боль в покое (баллы)

3,9±0,22

1,54±0,31*

боль при движении (баллы)

5,44±0,19

2,25±0,27*

припухлость (баллы)

2,26±0,12

0,8±0,11*

Индекс WOMAC

боль

28,7±1,7

14,9±0,8*

ограничение подвижности

11,6±0,6

6,9±1,2*

затруднения в выполнении повседневной деятельности

24,1±1,1

13,5±1,1*

*- достоверность разницы показателей до и после лечения, р <0,05

Болевой синдром по ВАШ в покое составлял около 4, при активных движениях в суставе достигал 7 у отдельных больных, и в среднем составил 5,44. Припухлость определялась только у больных с гонартрозом, экссудативные изменения были выражены от 1 до 3 баллов, в среднем в группе они составили 2,26 балла.

Индекс WOMAC исследовался в трех категориях: боль, ограничение подвижности и затруднения в выполнении повседневной деятельности. Болевой синдром по индексу WOMAC составлял в среднем 28,7, ограничение подвижности больные оценили в среднем в 11,6, а затруднения в повседневной деятельности в 24,1. На фоне проводимого лечения Алфлутопом, отмечалась хорошая положительная динамика клинического течения остеоартроза. У больных достоверно уменьшился болевой синдром, как по ВАШ, так и по индексу WOMAC, значительно увеличилась подвижность активных движений в суставах, уменьшились затруднения в выполнении повседневных функций (таблица 2).

По мнению больных улучшения отметили все больные, 4 больных считают, что у них произошло значительное улучшение, в этой подгруппе все больные страдали гонартрозом II стадии.

По мнению врачей улучшение клинического течения остеоартроза отмечалось у 100% больных.

Таким образом, Алфлутоп оказывал хорошее обезболивающее и противовоспалительное действие у больных остеоартрозом, уменьшает его клинические проявления, улучшает подвижность суставов и качество жизни больных в целом.

Течение НПВП-гастропатии имело свои клинические особенности, которые выражались в невыраженном болевом синдроме, а у 8 больных вообще болевой синдром отсутствовал, также у 9 больных не отмечалось изжоги, и только диспепсические явления (тошнота, отрыжка, тяжесть в желудке) отмечались в 100% случаев (таблица 3). Отсутствие типичных клинических симптомов язвенной болезни и определяет ее клинические особенности, и трудности диагностики. На фоне применения противоязвенной терапии у больных с НПВП-гастропатией и остеоартрозом, лечившихся Алфлутопом отмечалось значительное клиническое улучшение гастропатии. К 4-7 дню лечения у больных было отмечено исчезновение клинических симптомов, а к 14 дню терапии произошло заживление дефектов слизистой желудка (таблица 3). Быстрее всего эпителизировались эрозии слизистой, затем происходила эпителизация язвенных дефектов в 12 перстной кишке, и в последнюю очередь заживали язвы желудка. Такая тенденция характерна для течения язвенной болезни. Однако в данной группе больных мы отмечали ускорение эпителизации язвенных и эрозивных дефектов на 2-4 дня раньше при применении одновременно с противоязвенной терапией Алфлутопом, чем при стандартном лечении язвенной болезни. В контрольной группе сроки заживления эрозивно-язвенных дефектов были достоверно выше. Вообще в практике гатроэнтеролгии лечения считается эффективным, если эпителизация язвенного дефекта не занимает больше 21 дня. Во всех случаях наличия Helicobacter pylori эрадикация была успешной.

ТАБЛИЦА 3

Клиническое течение НПВП гастропатии

Симптом

До лечения

После лечения

Клинические (количество больных с данным симптомом)

боль

12 (60%)

0

изжога

11(55%)

0

диспепсия

20 (100%)

0

Положительная реакция на Helicobacter pylori

5 (25%)

0

Эндоскопические (сроки заживления дефекта слизистой, дни)

Исследуемая группа

Контрольная группа

сроки заживления эрозий (n=6)

7,8±1,1

8,2±1,1

сроки заживления язвы желудка (n=4)

12,1±1,6

15,4±1,8*

сроки заживления язвы 12 перстной кишки (n=10)

10,6±0,9

12,8±1,1*

* достоверность разницы с контрольной группой р <0,05

Таким образом, Алфлутоп не только не вызывал гастропатии, а даже улучшал клиническую эффективность противоязвенной терапии. Возможными механизмами такого положительного эффекта могут являться повышение необходимой для эпителизации гиалуроновой кислоты, содержание которой при применении Алфлутопа повышается, изменение уровня гастропротективных простагландинов и неспецифическое репаративное и биостимулирующее действие Алфлутопа.

Для изучения влияния Алфлутопа на синтез простагландинов в слизистой желудка было проведено исследование уровня простагландинов в слизистой желудка до и по окончанию курса лечения Алфлутопом.

Уровень простагландинов определялся в биоптатах интактной слизистой до и по окончанию лечения Алфлутопом. Результаты исследования уровня простагландинов представлены в таблице 4.

ТАБЛИЦА 4

Уровень простагландинов Е2 и F2a у больных остеоартрозом

Нормальные значения

На фоне приема НПВП

На фоне лечения Алфлутопом

Простагландин Е2

1340±121,5

846±83,2*

1451±91,4

Простагландин F2а

956±94,3

665±76,5*

1081±81,3

*- достоверность разницы показателей по сравнению с нормой, р <0,05

На фоне приема НПВП препаратов происходило достоверное снижение уровня простагландинов Е2 и F2а, именно этот механизм и является ведущим механизмом возникновения НПВП-гастропатии.

При применении Алфлутопа не происходило уменьшение уровня простагландинов, а даже отмечалось их пусть не достоверное, но увеличение синтеза в слизистой желудка.

Таким образом, Алфлутоп обладает гастропротективным свойством, которое связано с нормализацией синтеза простагландинов в слизистой желудка.

В группе больных (20 человек) получавших Алфлутоп в/м 1,0 мл в течении 20-21 дня, и при дальнейшем наблюдении в течении 1 месяца не было отмечено нежелательных реакций как клинически значимых, так и по данным лабораторных исследований крови и мочи. Это свидетельствует о клинической безопасности применения Алфлутопа у больных остеоартрозом. Результаты проведенного исследования позволили сделать следующие выводы:

Алфлутоп является безопасным и эффективным препаратом для лечения остеоартроза.

• Алфлутоп может служить препаратом выбора у больных остеоартрозом с развившейся НПВП-гастропатией, которым необходимо продолжать анальгетическую и противовоспалительную терапию.

• Алфлутоп уменьшает сроки эпителизации язвенных и эрозивных дефектов возникших при приеме НПВП-препаратов при стандартной противоязвенной терапии.

• Одним из положительных механизмов действия Алфлутопа на слизистую может служить восстановление синтеза простагландинов, нарушенного приемом НПВП препаратов.

Список литературы:

1. Hawkey C.J. GUT, 2002, 50, suppl. 3, 1125-1130

2. Taha AS et al. N Engl J Med 1996; 334:1435-9

3. Agrawal NM, Van Kerchkhove H, Erhardt LJ and GS Geis. Dig Dis Sci 1995;40:1125-31

4. Labeling Guidance Diclofenac Sodium February 1995. www.fda.gov (accessed 8/3/01)

5. Traversa G. et al. BMJ, 2003, 327, 18-22

6. Trechot P., et al. Ann. Rheum. Dis.

7. Boelsterli U. Drug Saf., 2002, 25, 633-648

8. Kumar S. BMJ, 2003, 326, 70

Данная статья носит ознакомительный, информационный характер и не является инструкцией или рекомендацией по применению указанных в ней препаратов. Для получения более полной информации о препаратах, указанных в данной статье, необходимо обращаться к аннотациям производителей соответствующих препаратов.