Современные проблемы лечения пиелонефритов

И.Г. Березняков, д.мед.н., профессор, заведующий кафедрой терапии Харьковской медицинской академии последипломного образования.
Все инфекции мочевых путей (ИМП) можно разделить на инфекции верхних отделов мочевых путей (острый и хронический пиелонефрит) и инфекции нижних мочевых путей (цистит, уретрит, бактериальный простатит). Последние, в свою очередь, на осложнённые/неосложнённые и внебольничные/госпитальные (рис. 1).

Рис. 1. Классификация инфекций мочевых путей

Отличительными особенностями осложнённых ИМП являются высокая частота рецидивирования, широкий круг вероятных возбудителей, нередко устойчивых ко многим антибиотикам (АБ) и меньшая эффективность коротких курсов антибактериальной терапии (АБТ).
Концепция «осложненных ИМП» позволяет определить, кому из пациентов могут потребоваться дополнительные диагностические исследования, более длительный курс АБТ, возможно, антибиотиками «не первого ряда» и последующее динамическое наблюдение (Naber K.G. Lectures in hospital infections. Part II. Complicated urinary tract infections. London: Science Press, 2003). Хотя концепция существует достаточно давно, на сегодняшний день нет единства в том, у каких пациентов инфекции мочевыводящих путей можно считать осложнёнными.
Наиболее часто инфекции мочевых путей трактуются как осложнённые, в случае:
• анатомических нарушений мочевых путей (мочекаменная болезнь; поликистоз почек; аномалии развития и расположения почек; стриктуры мочеточника или мочеиспускательного канала; пузырно-мочеточниковый рефлюкс и др.)
• функциональных нарушений мочевых путей (нейрогенная дисфункция мочевого пузыря)
• тяжелых сопутствующих заболеваний:
- сахарный диабет
- СПИД
- нейтропения
- хроническая сердечная недостаточность
- почечная недостаточность
• если инфекция развилась на фоне проведения инструментальных (инвазивных) методов обследования и лечения: катетеризации мочевого пузыря; бужирования уретры; цистоскопии; катетеризации почки; трансуретральной уретротомии
• инфекции у мужчин, лиц пожилого или старческого возраста
• пожилого и старческого возраста пациента
• наличия механических повреждений или травм.
Инфекции МП у беременных также рассматриваются как осложнённые.

Диагноз пиелонефрита поставить не очень просто. Симптоматика заболевания неспецифическая (таб. 1). Тошнота, рвота и высокая лихорадка, характерные для данного заболевания могут наблюдаться при целом ряде других болезней. Каких-либо специфических комбинаций данных клинических и инструментальных методов исследования, которые бы позволили поставить диагноз пиелонефрита, по существу нет.



Таб. 1. Диагностика инфекций мочевых путей.

Поскольку пиелонефрит является инфекционным заболеванием, принципиальное значение имеет подтверждение инфекционной этиологии процесса (выявление возбудителей в диагностически значимых титрах). Хочу обратить внимание на некоторые моменты, которые обычно остаются вне фокуса внимания – на правила организации проведения микробиологических исследований у таких больных.

Для того чтобы мы могли использовать полученные результаты микробиологических исследований в своей практической деятельности все перечисленные аспекты имеют принципиальное значение:
• должен быть получен репрезентативный образец для исследования
• необходимо избежать загрязнения образца резидентной микрофлорой
• количество материала для исследования должно быть достаточным
• имеет значение время забора анализа мочи
• кратность забора материала для исследования у одного и того же пациента в течение суток
• способ забора материала
• маркировка
• транспортировка и хранение образцов.

При подготовке образцов для микробиологического исследования (МБИ) следует обращать внимание на:
• Предупреждение контаминации образцов резидентной микрофлорой
- Очень редко больному рассказывают о том, как правильно сдавать анализ мочи. Более того, как правило инструкции даются устно. Важно чтобы кроме устных инструкций пациенту должны быть легко доступны письменные инструкции о правилах сдачи анализов.
- Перед сбором мочи необходимо обработать периуретральную область антисептиком, что зачастую не делается.
- Перед сбором мочи женщинам необходимо правильно выполнить предварительный туалет половых органов.
• Количество материала для последующего исследования
- 1 мл и более из средней порции мочи при свободном мочеиспускании,
- не менее 15 мл при катетеризации мочевого пузыря.
• Время забора образцов для МБИ:
- вероятность выявления живых возбудителей в утренних порциях мочи существенно выше, чем в другое время
- если моча постояла несколько часов – направлять её на микробиологическое исследование бессмысленно.
• Количество образцов материала от одного и того же пациента
- обычно не больше одной пробы от одного пациента в течение суток
- в некоторых случаях (например, для подтверждения бессимптомной бактериурии) необходимо направление двух проб с интервалом в 24 часа
- при подозрении на туберкулёз почек допускается направление 3 проб мочи с интервалами в 24 часа.
• Каким образом был осуществлён забор материала
- свободное мочеиспускание
- катетеризация мочевого пузыря
- надлобковая пункция
• Транспортировка образцов должна осуществляться чем быстрее, тем лучше, поскольку время воспроизводства уропатогенов при комнатной температуре составляет около 20-30 мин.
• Если нет возможности немедленной доставки в лабораторию, допускается хранение образцов в холодильнике при 4°C не более 24 ч.
• Маркировка – важно указать следующие данные при направлении пробы на анализ:
- ФИО пациента и отделение где он находится на лечении
- Для какого именно исследования направляется материал
- Дата и время забора материала
- Предположительный/клинический диагноз.

При интерпретации результатов МБИ мочи (свободное мочеиспускание) необходимо учитывать минимальное граничное количество колониеобразующих единиц, необходимых для подтверждения диагноза:
• ≥ 103 КОЕ уропатогенов/мл необходимо для подтверждения цистита
• при наличии симптомов ИМП пороговый уровень 102 КОЕ уропатогенов/мл свидетельствует в пользу заболевания
• ≥ 104 КОЕ уропатогенов/мл – для верификации диагноза острого неосложненного пиелонефрита
• ≥ 105 КОЕ уропатогенов/мл при исследовании 2-х средних порций мочи, взятых с интервалом не менее 24 ч – для диагностики бессимптомной бактериурии.

Нередко бывает так, что лаборатория выделяет некий микроорганизм, определяет его чувствительность к антибиотикам и в соответствии с этими данными урологи назначают антибактериальное лечение. Важно помнить, что не все выделенные из материала микроорганизмы могут быть причиной патологии мочевых путей. Например, выделенные из мочи дифтероиды никогда не вызывают инфекцию мочевыводящих путей, а лишь свидетельствуют о неправильно проведенном заборе материала.
В то же время обнаружение любых количеств предполагаемых возбудителей в материале, полученном путём надлобковой функции, имеет диагностическое значение.

Порядка 70% внебольничных пиелонефритов вызываются кишечной палочкой. Проблема резистентности внебольничных уропатогенных штаммов кишечной палочки стало серьёзной проблемой. В таблице 2 приведены данные по разным странам, которые свидетельствуют о высоком уровне резистентности кишечной палочки как в отношении незащищённых аминопенициллинов, так и для комбинации триметоприма с ко-тримоксазолом. Поэтому эмпирическое использование антибиотиков этих групп недопустимо – слишком высокий риск клинической неудачи. Если в результате МБИ получены данные о чувствительности возбудителе к ко-тримоксазолу или, например, к амоксициллину – использовать эти антибиотики можно.



Таб. 2. Резистентность уропатогенных штаммов E. coli к антибиотикам в странах Европы, %.

Существует ещё два диагностических теста, которые достаточно широко используются для верификации диагноза пиелонефрита: тест на нитриты и лейкоцитарную эстеразу.
Подавляющее большинство уропатогенов переводят нитраты в нитриты, что может свидетельствовать о наличии ИМП. Однако тест может быть отрицателен при частом мочеиспускании (за счёт разведения снижается концентрация нитритов) или случае когда тест-полоска находилась некоторое время на воздухе, в результате чего стала непригодной для использования.
Уровень лейкоцитарной эстеразы повышается при повышении количества лейкоцитов в моче (пиурии). Тем не менее, далеко не всегда положительный тест на лейкоцитарную эстеразу свидетельствует о пиелонефрите (образец может быть загрязнён), в то же время отрицательный тест не исключает ИМП.
В таблице 3 приведен алгоритм интерпретации результатов.



Таб. 3. Интерпретация диагностических тестов.

При положительных тестах на нитриты и лейкоцитарную эстеразу у пациента скорее всего имеется ИМП и требуется антибактериальная терапия. При отрицательном результате обоих тестов – ИМП нет, антибиотики не нужны. Если тест на нитриты отрицательный, а тест на лейкоцитарную эстеразу позитивный, необходимо провести клиническую оценку состояния пациента для решения вопроса о назначении терапии.

Антибактериальная терапия больных с ОП в амбулаторных условиях.
Значительная часть больных с пиелонефритом может лечиться амбулаторно. В идеале необходимо получить образец мочи для МБИ до начала АБТ (http://www.cks.nhs.uk/pyelonephritis_acute (последнее посещение - 08.03.2011).
Лечение небеременных женщин, мужчин и пациентов с постоянными катетерами можно проводить с использованием:
• Ципрофлоксацина по 500 мг 2 раза/сут в течение 7 дней
• либо в качестве альтернативы Амоксициллин с Клавулановой кислотой 625 мг 3 раза/сут в течение 14 дней
Беременным женщинам, не нуждающимся в госпитализации, назначается Цефалексин по 500 мг 2 раза/сут в течение 10 – 14 дней.
Тем не менее вопрос о назначении антибиотиков беременным женщинам далёк от разрешения. С одной стороны существует список препаратов, где лекарства по степени риска для беременных женщин делятся на 4 группы. Но существует также множество региональных рекомендаций (Christensen B. Int. J. Antimicrob. Agents 2001; 17 (4): 283-285):
• В Канаде беременным можно назначать: триметоприм и нитрофурантоин, несмотря на то, что достаточно хорошо известны риски
- нарушения формирования нервной трубки плода при применении Триметоприма (препарат не назначается в первом триместре беременности)
- дефицита глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы у новорожденных, что может приводить к гемолитической анемии при приёма беременными женщинами Нитрофурантоина.
• В Великобритании препаратами выбора являются пенициллины и цефалоспорины
• В США – аминопенициллины
• В странах Северной Европы – β-лактамы и нитрофурантоин.

В комплексном лечении больных с острым пиелонефритом в амбулаторных условиях (http://www.cks.nhs.uk/pyelonephritis_acute) также применяются:
• При выраженных болях и лихорадке - Парацетамол по 1,0 г 4 – 6 раз/сут (максимум 4,0 г/сут). Есть отдельные работы, что НПВС могут вызывать повреждение почек у больных с острым пиелонефритом
• Обильное питье (≥ 2 л/сут)
• Дополнительные исследования рекомендуются
- Мужчинам с первым эпизодом острого пиелонефрита
- Женщинам с 2 и более эпизодами острого пиелонефрита
- Больным с острым пиелонефритом, вызванным Proteus spp. из-за имеющегося риска обнаружения камней в почках

Различают абсолютные и относительные показания к госпитализации больных острым пиелонефритом (ОП). Абсолютные показания к госпитализации больных с ОП:
• Неспособность принимать медикаменты внутрь
• Признаки сепсиса - Neumann, I., Fernanda Rojas, M. and Moore, P. (2008) Pyelonephritis (acute) in non-pregnant women. Clinical Evidence. BMJ Publishing Ltd. www.clinicalevidence.com
• Отсутствие улучшения в течение 24 часа от начала АБТ в амбулаторных условиях по данным американских источников ( HPA and Association of Medical Microbiologists (2008) Management of infection guidance for primary care for consultation and local adaptation. Health Protection Agency. www.hpa.org.uk).
По нашему мнению эффективность антибактериальной терапии нужно оценивать через 48 – 72 часа.
• Беременность
• Обитатели домов длительного ухода с анамнестическими указаниями на недавние госпитализации или с рецидивирующими ИМП.

Относительные показания к госпитализации больных с ОП (http://www.cks.nhs.uk/pyelonephritis_acute (последнее посещение - 08.03.2011)):
• Иммунодефицит
• Инородное тело в мочевыводящих путях
• Анатомические или функциональные аномалии мочевыводящих путей
• Диабет
• Повреждение почек
• Старческий возраст.

Основным механизмом устойчивости уропатогенной флоры к β-лактамным антибиотикам является выработка β-лактамаз. На сегодняшний день описано более 500 β-лактамаз и это количество постоянно растёт. Одним из способов сохранения активности β-лактамных антибиотиков является их защита с помощью ингибиторов β-лактамаз (сульбактама, клавулановой кислоты, тазобактама).
Многие считают, что ингибиторы β-лактамаз лишены собственной антибактериальной активности. Но это не так, например, сульбактам обладает клинически значимой активностью в отношении целикобактера и в ряде стран продаётся отдельно как антибактериальное средство. На сегодняшний день целикобактер является вторым по частоте возбудителем мочевой инфекции в отделениях реанимации и интенсивной терапии.
В 2007 году мы провели работу по исследованию сравнительной эффективности лечения пиелонефритов цефтриаксоном и комбинацией цефтриаксона с сульбактамом. Нас заинтересовали следующие вопросы:
• совместимы ли эти препараты
• влияют ли они на фармакокинетику друг-друга
• дозирование ингибиторозащищенных β-лактамов определяется исходя из кратности введения АБ:
- ампициллин/сульбактам – 4 раза в сутки
- амоксициллин/сульбактам – 3 р/сут
- цефоперазон/сульбактам – 2 р/сут
- цефтриаксон/сульбактам – 1-2 раза в сутки
• какова микробиологическая активность комбинации (сульбактам связывается с пенициллинсвязывающими белками, на которые не действует цефтриаксон)
• расширение спектра антибактериальной активности за счет микроорганизмов, вырабатывающих цефалоспориназы.
В исследование мы включили 30 больных пиелонефритом (5 мужчин и 25 женщин), возраст 17 – 78 лет. При отборе больных мы ориентировались на критерии, предложенные Naber K.G., Bishop M.C., Bjerklund-Johansen T.E., et al. Guidelines on the management of urinary and male genital tract infections. European Association of Urology, 2006.
Для верификации диагноза необходимо было наличие не менее 3 из перечисленных признаков:
• Острое начало заболевания с T > 38,0° C
• Боль в боку ( в области проекции почки)
• Болезненность при пальпации в косто-вертебральном углу
• Жажда, сухость во рту
• Тошнота, рвота
• Пиурия
• Лейкоцитоз > 10 х 109/л
В динамике температуры тела, доле больных с лейкоцитурией, количестве больных с положительным симптомом Пастернацкого различий к моменту завершения исследования практически не наблюдалось. Итоги мы подводили на 12 – 15 день от начала антибактериальной терапии (рис. 2 a-f).
В группе лечения комбинацией цефтриаксона и сульбактама выраженность лихорадки была существенно ниже (на 1°). Средняя продолжительность антибактериальной терапии была на 2 дня меньше у больных, получавших цефтриаксон с сульбактамом, хотя эти различия не достигли статистической значимости.
При подведении итогов мы выделили 3 группы больных:
• выздоровление или купирование обострения
• улучшение
• клиническая неудача.
Единственная клиническая неудача была связана с тем, что у больного, лечившегося по поводу пиелонефрита, развилась нозокомиальная пневмония.


Рис. 2 а-f. Результаты исследования.

Выводы:
• Цефтриаксон/сульбактам – эффективное средство монотерапии больных с нетяжелыми внебольничными пиелонефритами в условиях стационара
• Профиль безопасности цефтриаксон/сульбактама сопоставим с таковым цефтриаксона.

Лечение острого пиелонефрита у детей.
В 2007 году был пересмотрен систематический обзор по поводу лечения острых пиелонефритов у детей. Сравнивались разные режимы лечения детей (рис 3 а-с).


Рис. 3 (а-с). Сравнение различных режимов лечения острых пиелонефритов у детей.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что не выявлены какие-либо различия между кратким парэнтеральным назначением антибиотиков с последующим переводом на пероральное введение препаратов и проведением длительной парэнтеральной антибактериальной терапией (пересечение горизонтальными отрезками вертикальной линии говорит о недостоверности различий).
Различий в длительности лихорадки, и наличии стойких повреждений спустя 0,5 – 1 год между группами выявлено не было.

В заключении хочу рассказать о новом методе лечения пиелонефрита и о том как возникла эта идея.
Существует не так много факторов позволяющих предсказать клиническую эффективность антибиотиков.
Одного наличия антибактериальной активности против предполагаемого возбудителя не достаточно. Необходимо, чтобы уровень резистентности возбудителей к антибиотику был минимален. Кроме того в конце прошлого десятиления совершенно случайно были выявлены в эксперименте фармакодинамические показатели, позволяющие предсказать будет работать антибиотик или нет. Ну и, безусловно, лекарство будет работать тогда, когда пациент правильно его принимает, т.е. соблюдает режим дозирования.
На рисунке 4 приведены данные США по сравнению активности ципрофлоксацина и левофлоксацина. Высокая активность данных антибиотиков сохраняется в отношении представителей Enterobacteriacae.
Хуже обстоит дело с неферментирующими микроорганизмами (рис. 5), тем не менее, около 70% синегнойных палочек сохраняют чувствительность к левофлоксацину.


Рис.4. Чувствительность представителей семейства Enterobacteriacae (n=5342) к фторхинолонам в США (программа TRUST, 2007–2008)

Рис. 5. Чувствительность неферментирующих грамотрицательных бактерий (n=2122) к фторхинолонам в США (программа TRUST, 2007–2008)

По европейским данным (рис. 6) клебсиелла (3 – 4 по частоте возбудитель пиелонефритов у взрослых) демонстрирует высокую чувствительность к левофлоксацину.

Левофлоксацин пожалуй самый безопастный среди фторхинолонов (рис. 7). Переносимость левофлоксацина сопоставима с таковой пенициллинов (амоксициллина с клавулановой кислотой), макролидов (азитромицина, кларитромицина), цефалоспоринов, карбапенемов (имипинема) - Noel G.J. A Review of levofloxacin for the treatment of bacterial infections. Clin. Med. Therapeutics 2009:1 433–458.

Существует мнение, что применение фторхинолонов повышает риск поражения опорно-двигательного аппарата. Ниже приведены данные о риске разрыва Ахиллова сухожилия в зависимости от использования медикаментов в предшествующие 90 дней (рис. 8). На диаграмме видно, что при приёме левофлоксацина риск не возрастает.


Рис. 6. Чувствительность K. pneumoniae к антибиотикам в Германии (исследование MOXIAKTIV, n=438)

Рис. 7. Побочные эффекты левофлоксацина.

Рис.8. Использование медикаментов в предшествующие 90 дней и риск разрыва Ахиллова сухожилия.

По судорожному потенциалу левофлоксацин намного безопаснее ципрофлоксацина. По способности вызывать дисгликемии левофлоксацин намного безопаснее гатофлоксацина, а по влиянию на удлинение интервала QT левофлоксацин и ципрофлоксацин существенно безопаснее моксафлоксацина. По фототоксичности левофлоксацин – один из наиболее безопасных препаратов.
Фторхинолоны относятся к дозозависимым антибиотикам (рис. 9). В связи с этим появилась возможность вводить всю дозу однократно в течение суток и, ориентируясь на фармакодинамические параметры, предлагать более краткие курсы терапии.
Кроме того для фторхинолонов характерно продолжительное постантибиотическое действие (ПАД). Постантибиотическое действие – это продолжающееся подавление роста бактерий даже после снижения концентрации антибиотика ниже минимальной подавляющей концентрации возбудителя. β-Лактамы обладают умеренным постантибиотическим действием в отношении Грам(+) бактерий, но не оказывают его (кроме карбапенемов) в отношении Грам(–) микроорганизмов (Husted T.L., et al. In: Rello J., Kollef M., Díaz E., Rodríguez A., editors. Infectious Diseases in critical care. . 2nd edition. Berlin: Springer-Verlag, 2007. P.494-508).


Рис. 9. Фармакокинетические/фармакодинамические параметры, корелирующие с эффективностью отдельных антибиотиков.

В 2008 году FDA (федеральная комиссия по лекарственным препаратам и пищевым продуктам США) зарегистрировало 4 показания к проведению коротких курсов антибактериальной терапии левофлоксацином в высокой дозе (750 мг 1 раз в сут):
• Острый бактериальный синусит
• Внебольничные пневмонии
• Осложненные и неосложненные инфекции мочевыводящих путей
• Острый пиелонефрит.

Приведу данные исследования, позволившего FDA зарегистрировать такие показания для коротких курсов левофлоксацина. В исследовании приняло участие более 1000 человек, 782 из них с осложнёнными инфекциями мочевых путей и 311 с острым пиелонефритом. Возраст пациентов 18 лет и старше. Сравнивался левофлоксацин 750 мг 1 р/сут х 5 дней с лечением ципрофлоксацином (400 мг в/в или 500 мг внутрь) 2 р/сут х 10 дней. Оценка микробиологической эффективности проводилась на 15-22-й дни от начала лечения (Peterson J., Kaul S., Khashab M., et al. A double-blind, randomized comparison of levofloxacin 750 mg once-daily for 5 days with ciprofloxacin 400/500mg twice-daily for 10 days for the treatment of complicated urinary tract infections and acute pyelonephritis. Urology 2008; 71: 17-22).
Полученные данные не позволили выявить достоверных различий клинической и микробиологической эффективности при сравнении лечения лефофлоксацином 750 мг 1 р/сут х 5 дней и 10-дневным курсом ципрофлоксацина ни у больных с циститами, ни у больных с пиелонефритами (рис.10, 11).

Рис. 10. Эффективность введения ЛЕВ в дозе 750 мг 1 р/сут по сравнению с 10-дневным курсом ципрофлоксацина в стандартной дозе у больных с ОИМП.

Рис. 11. Эффективность введения ЛЕВ в дозе 750 мг 1 р/сут по сравнению с 10-дневным курсом ципрофлоксацина в стандартной дозе у больных с ОП.

Доклад был сделан на Научно-практическом семинаре «Оберегая почки – сбережём сердце», которая состоялась в НМАПО им. Шупика 11 марта 2011 года.