Кардиоренальные синдромы

Иванов Дмитрий Дмитриевич, д. мед. н., проф, кафедра нефрологии НМАПО им. П.Л. Шупика.

Кардиоренальный синдром (КРС, в англоязычной литературе cardiorenal syndrome) – состояние, при котором есть патофизиологические изменения сердца и почек, представленные острой или хронической дисфункцией в одном органе, вызывают острые или хронические дисфункции в другом органе.

В 2010 году вышла книга Джузеппе Манчиа «Кардиоренальный синдром», которая легла в основу этого доклада, наряду с данными других литературных источников.

В зависимости от первопричины развития КРС, различают следующие его типы (таб. 1).

Кардиоренальные синдромы - изображение №1

Таб. 1. Типы кардиоренальных синдромов.

Кардиоренальный синдром не является нозологической формой. Тем не менее, для более полного описания состояния пациента мы рекомендуем указывать включать КРС в формулировку диагноза.

С 2011 года Европейская ассоциация нефрологов планирует официально ввести термин КРС и выработать рекомендации по ведению больных с этим синдромом.

Раньше мы пользовались термином острая почечная недостаточность (ОПН), последние 4 – 5 лет используем термин острое повреждение почек (ОПП). Оба термина пока не являются нозологической формой, нефрологи пытаются к этому перейти.

Мы с 2011 года также будем рекомендовать при наличии ОПН, указывать в формулировке диагноза тип и класс КРС (таб. 2), чтобы имплементироваться в международную систему и точнее характеризовать состояние пациента.

Кардиоренальные синдромы - изображение №2

Таб. 2. Классы КРС.

Наиболее точным и ранним маркером почечной недостаточности является NGAL (рис. 1). В Украине этот маркер не определяется, но ситуация, возможно, изменится в будущем. Благодаря NGAL острая почечная недостаточность может быть диагностирована за 2 суток до её клинической манифестации, когда ещё нет подъёма уровня креатинина.

Кардиоренальные синдромы - изображение №3

Рис. 1. Маркеры почечной недостаточности.

Тяжесть состояния пациента при КРС определяется в основном выраженностью сердечной недостаточности. Поэтому основой лечения кардио-ренального синдрома является применение диуретиков, препаратов, оказывающих влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и бета-блокаторов.

Диуретики, на которых базируется лечение ХСН, теряют свою эффективность при сниженной функции почек и при гипоперфузии, связанной с наличием ХСН. Нередко требуется уменьшение дозы или отмена для верошпирона, инспры, других калийсберегающих препаратов и тиазидных производных.

Увеличение дозы рекомендовано для петлевых диуретиков (торасемид до 200 мг/сут в режиме 2 дня приём/2 дня перерыв, фуросемид до 500 мг/сут 2 дня приём/2 дня перерыв) и тиазидоподобных препаратов (ксипогама 80 мг/сут). В дополнительном введении препаратов калия нет необходимости, поскольку при нарушении функции почек калий находится в избытке. Эти 3 препарата относятся к быстрым диуретикам и могут сочетаться между собой.

Ксипамид (Ксипогамма) – препарат достаточно новый для нашей страны, но хорошо известный и зарекомендовавший себя в мире. Для лечения артериальной гипертензии используют ксипамид в дозе 10 – 20 мг/сут; отёков – 40 мг/сут (возможно назначение препарата по 40 мг в течение 7 дней, после чего нужно сделать перерыв на 1 день, затем можно возобновить приём препарата в той же дозе); хронической сердечной недостаточности – 80 мг/сут.

Изучается эффективность постоянной инфузии петлевых диуретиков или сочетания введения солевого раствора и высоких доз петлевых диуретиков.

Предпочтение между торасемидом и фуросемидом должно отдаваться торасемиду. Он выигрывает по профилю безопасности в отношении общей, кардиальной и внезапной смертности (рис. 2). Единственный случай, когда предпочтительнее использование фуросемида – при падении скорости клубочковой фильтрации до 20 – 25 мл.

Кардиоренальные синдромы - изображение №4

Рис. 2. Сравнение профилей безопасности фуросемида и торасемида.

Укоренившееся мнение о том, что большие дозы фуросемида способствуют «размачиванию» больных с почечной недостаточностью, не было подтверждено методами доказательной медицины. Поэтому если в ответ на введение 500 мг фуросемида не удалось получить у больного диуреза, нужно отдавать себе отчёт в том, что дальнейшее введение больших доз фуросемида бессмысленно. Нужно переходить к терапии добутамином, допамином или др. подобным препаратом либо направлять пациента на диализ для выведения из этого состояния.

Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и применение бета-блокаторов имеет ряд положительных эффектов, особенно при длительном наблюдении. Антигипертензивное действие основных групп препаратов (таб. 3) равнозначно – систолическое и диастолическое давление снижается одинаково. Очевидно, что в сложившейся ситуации критериями определения препаратов выбора для лечения КРС должны быть минимальное количество побочных эффектов и лучшая доказательная база.

Красной заливкой в таблице 4 отмечены препараты, которые выводятся почками и требуют коррекции дозы при выраженной почечной недостаточности. Наиболее подходящими для применения у пациентов с кардиоренальным синдромом являются препараты из серой зоны.

Препаратами выбора среди ингибиторов АПФ на сегодняшний день можно считать Эналаприл (по нему наибольшая доказательная база) и Рамиприл (наилучшая доказательная база в кардиологии). Поэтому если говорить о монотерапии КРС – препаратами выбора являются Эналаприл и Рамиприл.

Из группы сортанов также можно выделить два топовых препарата: Лозартан (единственный из своей группы, имеющий 5 показаний к применению) и Олмесартан. Практически все остальные сортаны чем-то себя скомпрометировали.

Кардиоренальные синдромы - изображение №5

Таб. 3. Сравнение антигипертензивного действия основных групп препаратов.

Кардиоренальные синдромы - изображение №6

Таб.4. Ингибиторы АПФ и сортаны.

К сожалению, монотерапия в большом количестве случаев кардиоренального синдрома невозможна.

В исследовании ADVANCE на больных сахарным диабетом 2 типа были получены убедительные данные об эффективности Нолипрел-форте (рис. 3). Он достоверно снижал количество случаев микро и макроальбуминурии.

Кардиоренальные синдромы - изображение №7

Рис. 3. Улучшение функции почек независимо от стадии поражения на фоне терапии Нолипрелом-форте.

Современная доказательная база свидетельствует о том, что продлить жизнь пациента можно только не допустив развития микроальбуминурии либо, при наличии микроальбуминурии (белок до 0,3 г/л), ликвидировав её благодаря правильно выбранному лечению. Снижение в результате лечения протеинурии с высоких цифр до микоальбуминурии достоверно не оказывает влияния на длительность жизни пациента. Этот факт улучшает качество жизни пациента за счёт снижения смертности от сопутствующих кардиоваскулярных событий (инфаркта и инсульта).

Были полученные убедительные научные данные о том, что лечение олмезартаном приводит к самому большому среди сортанов снижению и недопущению развития новых случаев микроальбуминурии.

Повышение диастолического давления и при КРС и заболеваниях почек является маркером того, что почки находятся в некомфортном положении, и связано с взаимодействием пульсовой волны с жёсткой сосудистой стенкой. Сосуды при заболевании почек становятся жёсткими за счёт своей средней части (медиасклероза) – соли кальция имбибируют среднюю часть сосуда. Эта имбибиция не сопровождается повышением уровня паратгормона и кальция крови. На рисунке 4 видно, что кальций образует в сосудистой стенке своеобразные жёсткие «рёбра» и артерия превращается в жёсткую трубу, что является прогностически очень неблагоприятным фактором. Только для одного препарата – олмезартана (Кардосала) доказано снижение ригидности стенок артерий, механизм которого пока не ясен. Каким-то образом олмезартан лечит эти изменения сосудистой стенки, возникающие при почечной недостаточности.

Нолипрел Би-форте, присутствующий на рынке Украины, был частью исследования SKIFF 2. Препарат показал мощное антигипертензивное действие, снижая как систолическое, так и диастолическое артериальное давление (рис. 5). Нолипрел Би-форте является ведущим препаратом в комбинированной терапии кардиоренального синдрома и заболеваний почек.

Кардиоренальные синдромы - изображение №8

Рис. 4. Медиасклероз.

Кардиоренальные синдромы - изображение №9

Рис. 5. Нолипрел Би-форте – новые возможности в лечении у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Резюмируя вышесказанное можно рекомендовать выбор следующих препаратов при различной тактике лечения больных КРС:

  • при монотерапии препаратами выбора являются рамиприл или эналаприл
  • при комбирированной терапии – Норипрел Форте и Норипрел Би-форте
  • при монотерапии сортанами – олмезартан (Картосал).

Если комбинаций ингибитора АПФ, тиазидного диуретика и сортана не достаточно для необходимого снижения артериального давления, необходимо добавить к комбинации блокатор кальциевых каналов (рис. 6). Среди блокаторов кальциевых каналов в клинической практике чаще всего назначают амлодипин, поскольку он хорошо снижает артериальное давление. Однако амлодипин – неудачный препарат при скомпрометированной гемодинамике почек.

Кардиоренальные синдромы - изображение №10

Рис. 6. Комбинации антигипертензивных препаратов согласно Европейским рекомендациям EHS-ECS 2007 в пересмотре 2009 года.

В Австралии было проведено интересное исследование с целью выявления блокатора кальциевых каналов, дающего наилучшую выживаемость пациентов. Четырёхлетнее прямое сравнение амлодипина, фелодипина, нифедипина, леркадипина показало снижение смертности только при применении леркадипина (рис. 7). Вероятно это связано с тем, что леркадипин действует на дистальную часть сосудистого русла и не даёт периферических отёков. Таким образом, если вы назначаете блокатор кальциевых каналов думая о почках – на сегодняшний день альтернативы леркодипину нет. Препарат назначается в дозе 20 – 40 мг/сут.

Кардиоренальные синдромы - изображение №11

Рис. 7. Показатели четырёхлетней смертности пациентов с артериальной гипертензией на фоне применения леркандипина и других дигидропиридиновых антагонистов кальция.

Если вы не хотите в схему лечения добавлять блокатор кальциевых каналов, или его добавления недостаточно, можно добавить бета-блокаторы, которые также оказывают влияние на ренин-ангиотензиновую систему. Из этой группы с 2007 года рекомендованы к применению только 2 препарата: карведилол и небиволол.

Карведилол имеет альфа-бета-блокирующее действие и хорош для применения у мужчин пожилого возраста (облегчает мочеиспускание при доброкачественной гиперплазии предстательной железы), имеет чуть более выраженный эффект.

Невиболол хорош для применения у молодых мужчин, поскольку не влияет на фертильную функцию и потенцию и очень мягко снижает артериальное давление, что очень полезно при лечении сердечной недостаточности.

Препараты центрального действия в лечении резистентной гипертензии.

Препараты центрального действия часто хорошо снижают артериальное давление и патогенетически оправданы при нарушении функции почек. На смену клонидину пришёл моксонидин от 0,2 мг (при метаболическом синдроме), 0,3 мг (при артериальной гипертензии) до 0,4 мг х 4раза в сутки при тяжёлой артериальной гипертензии.

Вторая группа препаратов центрального действия – альфа-адреноблокаторы (доксасозин и эбрантил). Эбрантил – препарат следующего поколения, который совсем недавно появился в Украине, но очень хорошо известен в мире.Он имеет двойной механизм действия: центральный симпатолитический эффект («с головы» снижает гиперактивность и уменьшает тонус артериол второй капиллярной сети) и периферическое альфа-адреноблокирующее действие. Препарат доступен для ступенчатой терапии: может вводиться внутривенно, не ухудшая (по результатам доказательной медицины) почечный и мозговой кровоток, с последующим переходом на таблетированную форму. За рубежом широко используется внутривенное введение эбрантила при лечении преэклампсии и эклампсии беременных.

Внутривенное введение эбрантила даёт возможность добиться контролируемого снижения артериального давления в случае его повышения и/или после операции (рис. 8).

При пероральном приеме эбрантила доза регулируется постепенно в зависимости от потребностей пациента. Вначале препарат назначают в дозе 30 мг 2 раза в день. Если необходимо более быстрое снижение АД, можно начинать с 60 мг x 2 в день. Поддерживающая доза варьируется в диапазоне от 60 до 180 мг в день, разделенных на два приёма.

Кардиоренальные синдромы - изображение №12

Рис. 8. Алгоритм применения внутривенной формы эбрантила.

Натрийуретические пептиды, прежде всего несерид, несмотря на эффективность при ХСН, нейтрально или негативно влияют на скорость клубочковой фильтрации, поэтому пока не являются группой выбора в лечении КРС. Сейчас идёт накопление доказательной базы по данной группе препаратов.

Антагонисты вазопрессина (толваптан) пока не продемонстрировали своей эффективности при ХСН и даже осложнялись гипонатриемией (EVEREST), но проявили нейтральное или положительное влияние на функцию почек. Работы по изучению данной группы препаратов продолжается.

Антагонисты аденозина в предыдущих исследованиях демонстрировали улучшение функции почек и восстановление чувствительности к диуретикам. Однако препараты этой группы пока не доступны в Украине.

Эффективность инотропов противоречива, в то время как милринон продемонстрировал отрицательные результаты при ХСН (OPTIME-CHF), левосимендан в сравнении с добутамином приводил к улучшению функции почек. Препараты этой группы также не доступны на рынке Украины.

Ультрафильтрация является действительно эффективным методом лечения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (доказательная база очень хорошая), но важно осуществлять контроль ОЦК. Если кровеносное русло пустое, то проведение ультрафильтрации ускоряет развитие у пациента терминальной стадии почечной недостаточности.

Статины. Нефрологи редко пользуются статинами в своей практической деятельности, поскольку доказательная база по применению статинов у пациентов с хронической болезнью почек III, IV, V практически отсутствует. Применение статинов повышает липопротеиды высокой плотности и снижает липопротеиды низкой плотности, но на смертность пациентов от всех причин, кардиоваскулярных и мозговых причин НЕ влияет никак.

Таким образом статины можно применять при ХПП I, когда имеются кардиальные риски и вы хотите уменьшить развитие ИБС.

Серьёзной альтернативой статинам сегодня стали новые фенофибраты. Они интересны тем, что по данным проведенного 5-летнего исследования на больных сахарным диабетом 2-го типа применение фенофибратов привело к значительному снижению количества таких осложнений как микроальбуминурия, ретинопатия и других микрососудистых осложнений.

Препарат Трайкор – единственный на рынке в этой группе. Препарат демонстрирует эффект при гипертриглицеридемии ≥2.3 ммоль/л и дислипидемии, поэтому его целевыми группами являются пациенты с хронической болезнью почек и диабетом 2-го типа.

Трайкор имеет два ключевых эффекта:

  • Достоверно снижает прогрессирование альбуминурии - 14% (p=0.002) и
  • Предотвращает потерю (защищает) скорость клубочковой фильтрации на 5 мл/мин/1,73м в течение 5 лет (p=0.0003), что на 73% больше плацебо и не зависит от применения ингибиторов АПФ.

При ХПН Трайкор обратимо повышает уровень креатинина, хорошо переносится и не имеет серьёзных побочных действий.

Стандартная доза препарата составляет 145 мг, при ХПН используется доза Трайкора 45 мг.

Системная красная волчанка (СКВ) – классическое проявление V типа кардиоренального синдрома когда поражение сердца и почек развивается одновременно. СКВ – это полисистемное аутоиммунное заболевание, характеризующееся утратой иммунной толерантности и выработкой аутоантител преимущественно против антигенов ядер клеток (антинуклеосомных и против двухцепочечной ДНК).

Диагноз СКВ ставится при наличии двух патогномоничных признаков: антинуклеарных антител (ANA) и антител к двухцепочечной ДНК. Все остальные тесты на сегодняшний день проигрывают в своей информативности. Присутствие Sm-антител определяют при наличии кожных проявлений.

Анализ результатов исследования крови призывников и военнослужащих США показал, что два маркера (ANA и антитела к двухцепочечной ДНК) появляются в крови пациентов приблизительно за 7 лет до клинического дебюта СКВ. Эти маркеры долгое время продолжают определяться в крови даже во время ремиссии.

Лечить СКВ и люпус-нефрит без результатов нефробиопсии невозможно, потому что именно локализация иммунных комплексов (рис. 9) определяет, насколько агрессивную терапию мы будем проводить пациенту, и насколько эффективной эта терапия будет.

Кардиоренальные синдромы - изображение №13

Рис. 9. Гломерулярное поражение определяется локализацией иммунных комплексов.

Лечение для больных с II – IV морфологическим типом состоит из терапии индукции (желательно в течение 3 месяцев) 3 внутривенных пульса метилпреднизолона (0.5 - 1 г), преднизолона (0.5 - 1 мг/кг/день),

ММФ (2-3 г/сут) или циклофосфана (1 -2 мг/кг/день пульс № 3). В дальнейшем терапия индукции может синхронизироваться с цитостатической терапией поддержания, которая, как считается, должна продолжаться в среднем в течение 2 лет. Во время терапии поддержания могут использоваться преднизолон (0.2 - 0.3 мг/кг/день), ММФ (1-2 г/сут) или азатиоприн (1-2 мг/кг/день).

При обострении необходимо повторить индукцию.

При V морфологическом типе современные иммуносупрессоры не эффективны.

На рисунке 10 представлены побочные эффекты неправильно назначаемой глюкокортикоидной терапии.

Побочные эффекты при использовании пульс-терапии наступают реже, поэтому лучше применять метилпреднизолон или преднизолон в виде пульс-терапии.

В мире для пульс-терапии глюкокортикоидами применяется также дефлазокорт. Он не зарегистрирован в Украине, но имеет на 10% меньше побочных действий, почти не приводит к развитию синдрома Кушинга и развитию артериальной гипертензии. Дефлазокорт может стать выходом для пациентов, у которых развивается гипергликемия на фоне применения обычного преднизолона.

Кардиоренальные синдромы - изображение №14

Рис. 10. Побочные эффекты глюкокортикоидной терапии.

Какие дозы циклофосфана лучше применять при терапии индукции высокие (3 и более грам.) или низкие?

Исследование EURO-LUPUS при средней длительности наблюдения 41 месяц дало следующие результаты (таб. 5): развитие ХПН у 6,6% пациентов на высоких дозах и 9% на низких. Но при высоких дозах вероятность развития тяжёлых инфекций в 2 раза выше (22%).

Через 6 лет после наблюдения не было выявлено различий между пациентами, получавшими высокие и низкие дозы препарата (таб. 6).

Через 10 лет достоверных отличий не выявлено (таб. 7), но низкие дозы дали 11% смертности против 4% после высоких доз; по удвоению креатинина результаты групп отличаются в 2 раза.

На основании этих данных складывается впечатление, что если пациент выдерживает терапию высокими дозами – лучше применять большие дозы.

Кардиоренальные синдромы - изображение №15

Таб. 5. Исследование EURO-LUPUS: пролиферативный ГН средняя длительность наблюдения - 41 месяц

Кардиоренальные синдромы - изображение №16

Таб. 6. Результаты клинического исследования EURO-LUPUS - 6 лет

Кардиоренальные синдромы - изображение №17

Таб. 7. Результаты клинического исследования EURO-LUPUS - 10 лет, 90 пациентов.

Время идёт, меняется терапия и на рынке появился СеллСепт. Оказалось, что приём таблеток СеллСепта (2г/день 6 мес., затем 1г/день еще 6 мес.) имеет абсолютно такую же эффективность достижения ремиссии, при этом побочных действий примерно в 2 раза меньше, чем при лечении циклофосфаном.

Практически на сегодняшний день СеллСепт стал сегодня препаратом выбора, если пациент может себе финансово это позволить и у него не V морфологический тип. Препарат не имеет дозы насыщения и поддержания, а принимается всегда в одной и той же дозе (2 – 3 г. на весь курс лечения).

Ниже представлены данные сравнения индукционной терапии СеллСептом и внутривенным циклофосфаном в течение 24 недель, опубликованные в журнале «Нефрология. Диализ. Трансплантация» в 2010 году. 71 пациент с пролиферативным люпус нефритом (Класс IV-39, Класс III-11, Мембранозный V-14, Смешанный-7) получали СеллСепт и преднизолон. 69 пациентов с пролиферативным люпус нефритом (Класс IV-37, Класс III-11, Мембранозный V-13, Смешанный-8) получали внутривенную пульс-терапию циклофосфаном и преднизолон. Терапия СеллСептом привела к достижению ремиссии у 50% больных с люпус нефритом IV типа.

EULAR 2008 рекомендует начинать терапию волчаночного нефрита с СеллСепта и, при отсутствии нормализации креатинина крови и снижения протеинурии до 1 г/сут в течении 6 месяцев, интенсифицировать терапию.

Сегодня схема терапии выглядит так:

  • Индукция (3 мес.) пульс 0,75 г метилпреднизолон через день №3-12. Если используется пульс циклофосфана, то перед ним нужно сделать 3 пульса метилпреднизолона.
  • Поддержание (20 мес.) цикл метилпреднизолона от 32-36 мг со снижением каждые 12 недель на 2-4 мг. Если у пациента появилась гипергликемия, гипертензия, начинаются проявления синдрома Кушинга – необходимо снижать дозу и вести больного на более низких дозах.
  • СеллСепт для индукции и поддержания применяется в одой дозе.
  • Сопроводительная терапия: ингибиторы АПФ, сортаны, антитромбоцитарный препарат, моксонидин.

Новые препараты в лечении люпус нефрита.

Rituximab – препарат, содержащий комбинированные мыше-человеческие моноклональные антитела, проявляющие свою активность против B-клеточного специфического антигена CD20, который селективно и выражено угнетает В-лимфоциты, в связи с чем широко применяется для лечения В-клеточных лимфом. Этот препарат применяется в случаях, когда не эффективны другие схемы лечения люпус нефрита. Примерно 30% пациентов с тяжелейшей СКВ имеют шанс сохранить себе жизнь благодаря такому лечению.

Доклад был сделан 11.03.2011 на семинаре «Защити свои почки, сбереги своё сердце», посвящённом Всемирному дню почки.