Иванов Дмитрий Дмитриевич, д. мед. н., проф, кафедра нефрологии НМАПО им. П.Л. Шупика.

Кардиоренальный синдром (КРС, в англоязычной литературе cardiorenal syndrome) – состояние, при котором есть патофизиологические изменения сердца и почек, представленные острой или хронической дисфункцией в одном органе, вызывают острые или хронические дисфункции в другом органе.

В 2010 году вышла книга Джузеппе Манчиа «Кардиоренальный синдром», которая легла в основу этого доклада, наряду с данными других литературных источников.

В зависимости от первопричины развития КРС, различают следующие его типы (таб. 1).

Таб. 1. Типы кардиоренальных синдромов.

Кардиоренальный синдром не является нозологической формой. Тем не менее, для более полного описания состояния пациента мы рекомендуем указывать включать КРС в формулировку диагноза.

С 2011 года Европейская ассоциация нефрологов планирует официально ввести термин КРС и выработать рекомендации по ведению больных с этим синдромом.

Раньше мы пользовались термином острая почечная недостаточность (ОПН), последние 4 – 5 лет используем термин острое повреждение почек (ОПП). Оба термина пока не являются нозологической формой, нефрологи пытаются к этому перейти.

Мы с 2011 года также будем рекомендовать при наличии ОПН, указывать в формулировке диагноза тип и класс КРС (таб. 2), чтобы имплементироваться в международную систему и точнее характеризовать состояние пациента.

Таб. 2. Классы КРС.

Наиболее точным и ранним маркером почечной недостаточности является NGAL (рис. 1). В Украине этот маркер не определяется, но ситуация, возможно, изменится в будущем. Благодаря NGAL острая почечная недостаточность может быть диагностирована за 2 суток до её клинической манифестации, когда ещё нет подъёма уровня креатинина.

Рис. 1. Маркеры почечной недостаточности.

Тяжесть состояния пациента при КРС определяется в основном выраженностью сердечной недостаточности. Поэтому основой лечения кардио-ренального синдрома является применение диуретиков, препаратов, оказывающих влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и бета-блокаторов.

Диуретики, на которых базируется лечение ХСН, теряют свою эффективность при сниженной функции почек и при гипоперфузии, связанной с наличием ХСН. Нередко требуется уменьшение дозы или отмена для верошпирона, инспры, других калийсберегающих препаратов и тиазидных производных.

Увеличение дозы рекомендовано для петлевых диуретиков (торасемид до 200 мг/сут в режиме 2 дня приём/2 дня перерыв, фуросемид до 500 мг/сут 2 дня приём/2 дня перерыв) и тиазидоподобных препаратов (ксипогама 80 мг/сут). В дополнительном введении препаратов калия нет необходимости, поскольку при нарушении функции почек калий находится в избытке. Эти 3 препарата относятся к быстрым диуретикам и могут сочетаться между собой.

Ксипамид (Ксипогамма) – препарат достаточно новый для нашей страны, но хорошо известный и зарекомендовавший себя в мире. Для лечения артериальной гипертензии используют ксипамид в дозе 10 – 20 мг/сут; отёков – 40 мг/сут (возможно назначение препарата по 40 мг в течение 7 дней, после чего нужно сделать перерыв на 1 день, затем можно возобновить приём препарата в той же дозе); хронической сердечной недостаточности – 80 мг/сут.

Изучается эффективность постоянной инфузии петлевых диуретиков или сочетания введения солевого раствора и высоких доз петлевых диуретиков.

Предпочтение между торасемидом и фуросемидом должно отдаваться торасемиду. Он выигрывает по профилю безопасности в отношении общей, кардиальной и внезапной смертности (рис. 2). Единственный случай, когда предпочтительнее использование фуросемида – при падении скорости клубочковой фильтрации до 20 – 25 мл.

Рис. 2. Сравнение профилей безопасности фуросемида и торасемида.

Укоренившееся мнение о том, что большие дозы фуросемида способствуют «размачиванию» больных с почечной недостаточностью, не было подтверждено методами доказательной медицины. Поэтому если в ответ на введение 500 мг фуросемида не удалось получить у больного диуреза, нужно отдавать себе отчёт в том, что дальнейшее введение больших доз фуросемида бессмысленно. Нужно переходить к терапии добутамином, допамином или др. подобным препаратом либо направлять пациента на диализ для выведения из этого состояния.

Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и применение бета-блокаторов имеет ряд положительных эффектов, особенно при длительном наблюдении. Антигипертензивное действие основных групп препаратов (таб. 3) равнозначно – систолическое и диастолическое давление снижается одинаково. Очевидно, что в сложившейся ситуации критериями определения препаратов выбора для лечения КРС должны быть минимальное количество побочных эффектов и лучшая доказательная база.

Красной заливкой в таблице 4 отмечены препараты, которые выводятся почками и требуют коррекции дозы при выраженной почечной недостаточности. Наиболее подходящими для применения у пациентов с кардиоренальным синдромом являются препараты из серой зоны.

Препаратами выбора среди ингибиторов АПФ на сегодняшний день можно считать Эналаприл (по нему наибольшая доказательная база) и Рамиприл (наилучшая доказательная база в кардиологии). Поэтому если говорить о монотерапии КРС – препаратами выбора являются Эналаприл и Рамиприл.

Из группы сортанов также можно выделить два топовых препарата: Лозартан (единственный из своей группы, имеющий 5 показаний к применению) и Олмесартан. Практически все остальные сортаны чем-то себя скомпрометировали.

Таб. 3. Сравнение антигипертензивного действия основных групп препаратов.

Таб.4. Ингибиторы АПФ и сортаны.

К сожалению, монотерапия в большом количестве случаев кардиоренального синдрома невозможна.

В исследовании ADVANCE на больных сахарным диабетом 2 типа были получены убедительные данные об эффективности Нолипрел-форте (рис. 3). Он достоверно снижал количество случаев микро и макроальбуминурии.

Рис. 3. Улучшение функции почек независимо от стадии поражения на фоне терапии Нолипрелом-форте.

Современная доказательная база свидетельствует о том, что продлить жизнь пациента можно только не допустив развития микроальбуминурии либо, при наличии микроальбуминурии (белок до 0,3 г/л), ликвидировав её благодаря правильно выбранному лечению. Снижение в результате лечения протеинурии с высоких цифр до микоальбуминурии достоверно не оказывает влияния на длительность жизни пациента. Этот факт улучшает качество жизни пациента за счёт снижения смертности от сопутствующих кардиоваскулярных событий (инфаркта и инсульта).

Были полученные убедительные научные данные о том, что лечение олмезартаном приводит к самому большому среди сортанов снижению и недопущению развития новых случаев микроальбуминурии.

Повышение диастолического давления и при КРС и заболеваниях почек является маркером того, что почки находятся в некомфортном положении, и связано с взаимодействием пульсовой волны с жёсткой сосудистой стенкой. Сосуды при заболевании почек становятся жёсткими за счёт своей средней части (медиасклероза) – соли кальция имбибируют среднюю часть сосуда. Эта имбибиция не сопровождается повышением уровня паратгормона и кальция крови. На рисунке 4 видно, что кальций образует в сосудистой стенке своеобразные жёсткие «рёбра» и артерия превращается в жёсткую трубу, что является прогностически очень неблагоприятным фактором. Только для одного препарата – олмезартана (Кардосала) доказано снижение ригидности стенок артерий, механизм которого пока не ясен. Каким-то образом олмезартан лечит эти изменения сосудистой стенки, возникающие при почечной недостаточности.

Нолипрел Би-форте, присутствующий на рынке Украины, был частью исследования SKIFF 2. Препарат показал мощное антигипертензивное действие, снижая как систолическое, так и диастолическое артериальное давление (рис. 5). Нолипрел Би-форте является ведущим препаратом в комбинированной терапии кардиоренального синдрома и заболеваний почек.

Рис. 4. Медиасклероз.

Рис. 5. Нолипрел Би-форте – новые возможности в лечении у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Резюмируя вышесказанное можно рекомендовать выбор следующих препаратов при различной тактике лечения больных КРС:

  • при монотерапии препаратами выбора являются рамиприл или эналаприл
  • при комбирированной терапии – Норипрел Форте и Норипрел Би-форте
  • при монотерапии сортанами – олмезартан (Картосал).

Если комбинаций ингибитора АПФ, тиазидного диуретика и сортана не достаточно для необходимого снижения артериального давления, необходимо добавить к комбинации блокатор кальциевых каналов (рис. 6). Среди блокаторов кальциевых каналов в клинической практике чаще всего назначают амлодипин, поскольку он хорошо снижает артериальное давление. Однако амлодипин – неудачный препарат при скомпрометированной гемодинамике почек.

Рис. 6. Комбинации антигипертензивных препаратов согласно Европейским рекомендациям EHS-ECS 2007 в пересмотре 2009 года.

В Австралии было проведено интересное исследование с целью выявления блокатора кальциевых каналов, дающего наилучшую выживаемость пациентов. Четырёхлетнее прямое сравнение амлодипина, фелодипина, нифедипина, леркадипина показало снижение смертности только при применении леркадипина (рис. 7). Вероятно это связано с тем, что леркадипин действует на дистальную часть сосудистого русла и не даёт периферических отёков. Таким образом, если вы назначаете блокатор кальциевых каналов думая о почках – на сегодняшний день альтернативы леркодипину нет. Препарат назначается в дозе 20 – 40 мг/сут.

Рис. 7. Показатели четырёхлетней смертности пациентов с артериальной гипертензией на фоне применения леркандипина и других дигидропиридиновых антагонистов кальция.

Если вы не хотите в схему лечения добавлять блокатор кальциевых каналов, или его добавления недостаточно, можно добавить бета-блокаторы, которые также оказывают влияние на ренин-ангиотензиновую систему. Из этой группы с 2007 года рекомендованы к применению только 2 препарата: карведилол и небиволол.

Карведилол имеет альфа-бета-блокирующее действие и хорош для применения у мужчин пожилого возраста (облегчает мочеиспускание при доброкачественной гиперплазии предстательной железы), имеет чуть более выраженный эффект.

Невиболол хорош для применения у молодых мужчин, поскольку не влияет на фертильную функцию и потенцию и очень мягко снижает артериальное давление, что очень полезно при лечении сердечной недостаточности.

Препараты центрального действия в лечении резистентной гипертензии.

Препараты центрального действия часто хорошо снижают артериальное давление и патогенетически оправданы при нарушении функции почек. На смену клонидину пришёл моксонидин от 0,2 мг (при метаболическом синдроме), 0,3 мг (при артериальной гипертензии) до 0,4 мг х 4раза в сутки при тяжёлой артериальной гипертензии.

Вторая группа препаратов центрального действия – альфа-адреноблокаторы (доксасозин и эбрантил). Эбрантил – препарат следующего поколения, который совсем недавно появился в Украине, но очень хорошо известен в мире.Он имеет двойной механизм действия: центральный симпатолитический эффект («с головы» снижает гиперактивность и уменьшает тонус артериол второй капиллярной сети) и периферическое альфа-адреноблокирующее действие. Препарат доступен для ступенчатой терапии: может вводиться внутривенно, не ухудшая (по результатам доказательной медицины) почечный и мозговой кровоток, с последующим переходом на таблетированную форму. За рубежом широко используется внутривенное введение эбрантила при лечении преэклампсии и эклампсии беременных.

Внутривенное введение эбрантила даёт возможность добиться контролируемого снижения артериального давления в случае его повышения и/или после операции (рис. 8).

При пероральном приеме эбрантила доза регулируется постепенно в зависимости от потребностей пациента. Вначале препарат назначают в дозе 30 мг 2 раза в день. Если необходимо более быстрое снижение АД, можно начинать с 60 мг x 2 в день. Поддерживающая доза варьируется в диапазоне от 60 до 180 мг в день, разделенных на два приёма.

Рис. 8. Алгоритм применения внутривенной формы эбрантила.

Натрийуретические пептиды, прежде всего несерид, несмотря на эффективность при ХСН, нейтрально или негативно влияют на скорость клубочковой фильтрации, поэтому пока не являются группой выбора в лечении КРС. Сейчас идёт накопление доказательной базы по данной группе препаратов.

Антагонисты вазопрессина (толваптан) пока не продемонстрировали своей эффективности при ХСН и даже осложнялись гипонатриемией (EVEREST), но проявили нейтральное или положительное влияние на функцию почек. Работы по изучению данной группы препаратов продолжается.

Антагонисты аденозина в предыдущих исследованиях демонстрировали улучшение функции почек и восстановление чувствительности к диуретикам. Однако препараты этой группы пока не доступны в Украине.

Эффективность инотропов противоречива, в то время как милринон продемонстрировал отрицательные результаты при ХСН (OPTIME-CHF), левосимендан в сравнении с добутамином приводил к улучшению функции почек. Препараты этой группы также не доступны на рынке Украины.

Ультрафильтрация является действительно эффективным методом лечения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (доказательная база очень хорошая), но важно осуществлять контроль ОЦК. Если кровеносное русло пустое, то проведение ультрафильтрации ускоряет развитие у пациента терминальной стадии почечной недостаточности.

Статины. Нефрологи редко пользуются статинами в своей практической деятельности, поскольку доказательная база по применению статинов у пациентов с хронической болезнью почек III, IV, V практически отсутствует. Применение статинов повышает липопротеиды высокой плотности и снижает липопротеиды низкой плотности, но на смертность пациентов от всех причин, кардиоваскулярных и мозговых причин НЕ влияет никак.

Таким образом статины можно применять при ХПП I, когда имеются кардиальные риски и вы хотите уменьшить развитие ИБС.

Серьёзной альтернативой статинам сегодня стали новые фенофибраты. Они интересны тем, что по данным проведенного 5-летнего исследования на больных сахарным диабетом 2-го типа применение фенофибратов привело к значительному снижению количества таких осложнений как микроальбуминурия, ретинопатия и других микрососудистых осложнений.

Препарат Трайкор – единственный на рынке в этой группе. Препарат демонстрирует эффект при гипертриглицеридемии ≥2.3 ммоль/л и дислипидемии, поэтому его целевыми группами являются пациенты с хронической болезнью почек и диабетом 2-го типа.

Трайкор имеет два ключевых эффекта:

  • Достоверно снижает прогрессирование альбуминурии - 14% (p=0.002) и
  • Предотвращает потерю (защищает) скорость клубочковой фильтрации на 5 мл/мин/1,73м в течение 5 лет (p=0.0003), что на 73% больше плацебо и не зависит от применения ингибиторов АПФ.

При ХПН Трайкор обратимо повышает уровень креатинина, хорошо переносится и не имеет серьёзных побочных действий.

Стандартная доза препарата составляет 145 мг, при ХПН используется доза Трайкора 45 мг.

Системная красная волчанка (СКВ) – классическое проявление V типа кардиоренального синдрома когда поражение сердца и почек развивается одновременно. СКВ – это полисистемное аутоиммунное заболевание, характеризующееся утратой иммунной толерантности и выработкой аутоантител преимущественно против антигенов ядер клеток (антинуклеосомных и против двухцепочечной ДНК).

Диагноз СКВ ставится при наличии двух патогномоничных признаков: антинуклеарных антител (ANA) и антител к двухцепочечной ДНК. Все остальные тесты на сегодняшний день проигрывают в своей информативности. Присутствие Sm-антител определяют при наличии кожных проявлений.

Анализ результатов исследования крови призывников и военнослужащих США показал, что два маркера (ANA и антитела к двухцепочечной ДНК) появляются в крови пациентов приблизительно за 7 лет до клинического дебюта СКВ. Эти маркеры долгое время продолжают определяться в крови даже во время ремиссии.

Лечить СКВ и люпус-нефрит без результатов нефробиопсии невозможно, потому что именно локализация иммунных комплексов (рис. 9) определяет, насколько агрессивную терапию мы будем проводить пациенту, и насколько эффективной эта терапия будет.

Рис. 9. Гломерулярное поражение определяется локализацией иммунных комплексов.

Лечение для больных с II – IV морфологическим типом состоит из терапии индукции (желательно в течение 3 месяцев) 3 внутривенных пульса метилпреднизолона (0.5 - 1 г), преднизолона (0.5 - 1 мг/кг/день),

ММФ (2-3 г/сут) или циклофосфана (1 -2 мг/кг/день пульс № 3). В дальнейшем терапия индукции может синхронизироваться с цитостатической терапией поддержания, которая, как считается, должна продолжаться в среднем в течение 2 лет. Во время терапии поддержания могут использоваться преднизолон (0.2 - 0.3 мг/кг/день), ММФ (1-2 г/сут) или азатиоприн (1-2 мг/кг/день).

При обострении необходимо повторить индукцию.

При V морфологическом типе современные иммуносупрессоры не эффективны.

На рисунке 10 представлены побочные эффекты неправильно назначаемой глюкокортикоидной терапии.

Побочные эффекты при использовании пульс-терапии наступают реже, поэтому лучше применять метилпреднизолон или преднизолон в виде пульс-терапии.

В мире для пульс-терапии глюкокортикоидами применяется также дефлазокорт. Он не зарегистрирован в Украине, но имеет на 10% меньше побочных действий, почти не приводит к развитию синдрома Кушинга и развитию артериальной гипертензии. Дефлазокорт может стать выходом для пациентов, у которых развивается гипергликемия на фоне применения обычного преднизолона.

Рис. 10. Побочные эффекты глюкокортикоидной терапии.

Какие дозы циклофосфана лучше применять при терапии индукции высокие (3 и более грам.) или низкие?

Исследование EURO-LUPUS при средней длительности наблюдения 41 месяц дало следующие результаты (таб. 5): развитие ХПН у 6,6% пациентов на высоких дозах и 9% на низких. Но при высоких дозах вероятность развития тяжёлых инфекций в 2 раза выше (22%).

Через 6 лет после наблюдения не было выявлено различий между пациентами, получавшими высокие и низкие дозы препарата (таб. 6).

Через 10 лет достоверных отличий не выявлено (таб. 7), но низкие дозы дали 11% смертности против 4% после высоких доз; по удвоению креатинина результаты групп отличаются в 2 раза.

На основании этих данных складывается впечатление, что если пациент выдерживает терапию высокими дозами – лучше применять большие дозы.

Таб. 5. Исследование EURO-LUPUS: пролиферативный ГН средняя длительность наблюдения - 41 месяц

Таб. 6. Результаты клинического исследования EURO-LUPUS - 6 лет

Таб. 7. Результаты клинического исследования EURO-LUPUS - 10 лет, 90 пациентов.

Время идёт, меняется терапия и на рынке появился СеллСепт. Оказалось, что приём таблеток СеллСепта (2г/день 6 мес., затем 1г/день еще 6 мес.) имеет абсолютно такую же эффективность достижения ремиссии, при этом побочных действий примерно в 2 раза меньше, чем при лечении циклофосфаном.

Практически на сегодняшний день СеллСепт стал сегодня препаратом выбора, если пациент может себе финансово это позволить и у него не V морфологический тип. Препарат не имеет дозы насыщения и поддержания, а принимается всегда в одной и той же дозе (2 – 3 г. на весь курс лечения).

Ниже представлены данные сравнения индукционной терапии СеллСептом и внутривенным циклофосфаном в течение 24 недель, опубликованные в журнале «Нефрология. Диализ. Трансплантация» в 2010 году. 71 пациент с пролиферативным люпус нефритом (Класс IV-39, Класс III-11, Мембранозный V-14, Смешанный-7) получали СеллСепт и преднизолон. 69 пациентов с пролиферативным люпус нефритом (Класс IV-37, Класс III-11, Мембранозный V-13, Смешанный-8) получали внутривенную пульс-терапию циклофосфаном и преднизолон. Терапия СеллСептом привела к достижению ремиссии у 50% больных с люпус нефритом IV типа.

EULAR 2008 рекомендует начинать терапию волчаночного нефрита с СеллСепта и, при отсутствии нормализации креатинина крови и снижения протеинурии до 1 г/сут в течении 6 месяцев, интенсифицировать терапию.

Сегодня схема терапии выглядит так:

  • Индукция (3 мес.) пульс 0,75 г метилпреднизолон через день №3-12. Если используется пульс циклофосфана, то перед ним нужно сделать 3 пульса метилпреднизолона.
  • Поддержание (20 мес.) цикл метилпреднизолона от 32-36 мг со снижением каждые 12 недель на 2-4 мг. Если у пациента появилась гипергликемия, гипертензия, начинаются проявления синдрома Кушинга – необходимо снижать дозу и вести больного на более низких дозах.
  • СеллСепт для индукции и поддержания применяется в одой дозе.
  • Сопроводительная терапия: ингибиторы АПФ, сортаны, антитромбоцитарный препарат, моксонидин.

Новые препараты в лечении люпус нефрита.

Rituximab – препарат, содержащий комбинированные мыше-человеческие моноклональные антитела, проявляющие свою активность против B-клеточного специфического антигена CD20, который селективно и выражено угнетает В-лимфоциты, в связи с чем широко применяется для лечения В-клеточных лимфом. Этот препарат применяется в случаях, когда не эффективны другие схемы лечения люпус нефрита. Примерно 30% пациентов с тяжелейшей СКВ имеют шанс сохранить себе жизнь благодаря такому лечению.

Доклад был сделан 11.03.2011 на семинаре «Защити свои почки, сбереги своё сердце», посвящённом Всемирному дню почки.