Translated, with permission of the American College of Physicians, from: Cook D.J., Mulrow C.D., Haynes R.B. Systematic reviews: Synthesis of best evidence for clinical decisions. Ann Intern Med 1997;126:376—380.

Систематические обзоры помогают практикующим врачам не отстать от новинок медицинской литературы, обобщая большое количество научно обоснованных данных и объясняя причины расхождения результатов различных исследований. В систематическом обзоре используются научные подходы, ограничивающие возможность систематических ошибок при отборе, критической оценке и обобщении всех исследований по определенной клинической проблеме. Мета-анализ — разновидность систематического обзора, в котором для объединения и обобщения результатов нескольких оригинальных исследований применяются статистические методы. Поскольку процесс подготовки обзора сам по себе (как и любое другое научное исследование) подвержен систематическим ошибкам, обзор ценен только тогда, когда в нем детально излагаются методы его подготовки. Систематические обзоры все шире используются в медицине как источник информации для принятия клинических решений, планирования будущих исследований и выработки политики здравоохранения, тем самым усиливая связь между наиболее обоснованными результатами исследований и оптимальной медицинской помощью.

В конце длинной рабочей недели врач может сесть в кресло и поразмышлять о наиболее запомнивших ся больных из тех, кого он лечил или консультиро вал. Так, у 72-летнего больного с бессимптомной желудочковой экстрасистолией после инфаркта миокарда он отменил лечение прокаинамидом. Пациентке с хроническим циррозом печени неясной этиологии и портальной гипертензией были назначены b-блокаторы, чтобы предотвратить кровотечение из варикозных вен пищевода, а больной 39 лет, консультировавшейся с ним о необходимости приема варфарина по поводу недавно выявленной мерцательной аритмии и клапанного порока сердца, он рассказал о факторах риска генерализованных и местных кровотечений. Врачу пришлось выслушивать, ставить диагноз, лечить, консультировать и успокаивать множество больных.

Тем не менее некоторые вопросы остались нерешенными. Врач испытывал сомнения, обсуждая целесообразность профилактического обследования для исключения рака молочной железы с 48-летней здоровой женщиной, почерпнувшей эту идею из Интернета. Он ничего не сумел сказать о достоинствах или недостатках индивидуальной программы пешеходных нагрузок, которую разработал для себя 66-летний больной с тяжелой перемежающейся хромотой. Врач отложил решение этих вопросов до следующей недели, объяснив больным, что нужно просмотреть самые достоверные современные данные, и решив выяснить для себя все неясности к следующему их визиту.

Глубоко вздохнув, врач признается себе, что ему совсем некогда читать. Он выписал три медицинских журнала, которые просматривает только раз в несколько месяцев — либо когда их стопка станет угрожающе толстой, либо когда возобладает чувство вины. Иногда выводы отдельных статей кажутся ему противоречивыми, иногда — неясными. Врач уверен, что ряд принятых им на прошедшей неделе клинических решений (особенно решения об отмене прокаинамида и о назначении b-блокаторов, консультация о риске кровотечений при антикоагулянт ной терапии) основан на самых достоверных современных данных [1—3]. С другой стороны, вопросы о скрининге на выявление рака молочных желез и о лечебной физкультуре при перемежающейся хромоте показали, как нужны врачу краткие, современные, точные обобщения наилучших существующих подходов к решению этих конкретных вопросов: короче говоря, систематические обзоры [4, 5].

Процесс принятия клинических решений, основанный на научно обоснованных фактах

Вышеописанный сценарий хорошо знаком практическому врачу. В течение обычной недели мы встречаем больных с самыми разными проблемами и заболеваниями; используем многие свои клинические, психологические и технические навыки; принимаем множество решений. Эти решения и их последствия обусловлены целым рядом факторов. Например, каждый больной обладает своими индивидуальными социальными, демографическими и культурными особенностями, личными предпочте ниями, а каждый врач — своими уникальными знаниями, опытом, критериями. Кроме того, врачи и больные принимают решения в условиях постоянно меняющейся системы здравоохранения, от которой зависят наличие, доступность, стоимость диагностических и лечебных процедур [6].

Адрес для корреспонденции:

Deborah J. Cook, MD, MSc, Department of Medicine,
St. Joseph's Hospital, 50 Chariton Avenue East, Hamilton,
Ontario L8N 4A6, Canada.

На современном этапе научно обоснованные данные, почерпнутые из биомедицинской литературы, должны быть обязательным компонентом процесса принятия клинического решения. Если доказано, что один метод лечения лучше другого, нам нужно знать об этом, чтобы рекомендовать данный метод больным, которым он показан. Никогда раньше во всем мире не прикладывалось столько усилий к разработке новых методов диагностики и лечения и к определению их практической значимости; больные (и члены их семей) ожидают, что мы, врачи, в курсе всех последних достижений [7]. К сожалению, пропустить важную современную информацию очень легко. Нам может не хватить времени, желания или просто умения находить, критически оценивать и обобщать информацию. Без этих навыков невозможно основывать свою практику на самых современных научных данных. К счастью, появилось несколько весьма эффективных методов, которые могут помочь нам интерпретиро вать и применять эти результаты; основной среди них — систематический обзор.

Этой статьей открывается серия публикаций, в которых будут подробно проанализированы систематические обзоры и рассмотрены многие области их применения. Систематические обзоры предоставляют большинству практикующих врачей наилучшую возможность понять и правильно использовать важнейшие достижения, являющиеся результатом рационального и все более продуктивного поиска решений медицинских проблем. Должным образом проведенный систематический обзор безошибочно обобщает данные всех исследований по определен ной теме, делая это кратко и понятно.

Что такое систематический обзор?

Систематические обзоры — это, по сути, научные исследования с заранее спланированными методами, где объектом изучения служат результаты ряда оригинальных исследований. Они синтезиру ют результаты этих исследований, используя подходы, уменьшающие возможность систематических и случайных ошибок [9, 10]. Эти подходы включают в себя всесторонний поиск публикаций по определенному вопросу и использование точных, воспроизводимых критериев отбора статей для обзора. Далее производится оценка структуры и особенностей оригинальных исследований, обобщение данных и интерпретация полученных результатов.

Если результаты оригинальных исследований рассмотрены, но статистически не объединены, обзор можно назвать качественным систематическим обзором. В количественном систематическом обзоре, иначе называемом мета-анализом, для объединения результатов двух или более исследований используются статистические методы. Изложение результатов ряда исследований без точного описания методов отбора и синтеза данных часто называют обзором литературы.

Обзорные статьи — лишь один из видов синтеза информации; к другим можно отнести клинические рекомендации, экономические анализы и анализы алгоритмов принятия клинических решений, все они часто включают результаты систематических обзоров. Например, клинические рекомендации — это разработанные с помощью систематических методов документы, которые должны помочь врачам и больным принять решение о тактике лечения в определенных клинических условиях [11]. Научно обоснованные клинические рекомендации базируются на систематических обзорах, соответствующим образом адаптированных к местным условиям и особенностям. В экономических анализах сравниваются стоимость и эффективность различных лечебных подходов; сведения об эффективности, рассматриваемые в этих анализах, часто получены из систематических обзоров оригинальных исследова ний. В анализах алгоритмов принятия клинических решений количественно оцениваются как вероятность, так и значимость ожидаемых клинических исходов при принятии того или иного решения.

Различия между систематическими обзорами и обзорами литературы

Все обзоры относятся к ретроспективным наблюдательным исследованиям и поэтому подвержены систематическим и случайным ошибкам. Соответственно качество обзора и, следовательно, его ценность зависят от использования при его проведении научных методов, снижающих до минимума эти ошибки. Это основное, что отличает традиционные обзоры литературы от систематических обзоров (табл. 1). Если обзор проведен согласно принципам, изложенным в правой колонке таблицы, более вероятно, что он будет систематическим и обеспечит наиболее объективные выводы. Если методы проведения обзора соответствуют приведенным в средней колонке, это скорее обзор литературы; вероятность того, что его выводы основаны на безошибочном объединении всех относящихся к данному вопросу данных, гораздо ниже.

Таблица 1.

Различия между обзорами литературы и систематическими обзорами

Характеристика

Обзор литературы

Систематический обзор

Освещаемые вопросы

Часто рассматривается широкий спектр вопросов

Часто посвящен определенному клиническому вопросу

Источники данных и стратегия поиска

Источники не всегда указаны, стратегия может быть ошибочной

Источники обычно всеобъемлющи, а стратегия поиска точно изложена

Принцип отбора данных

Не всегда указан, может быть ошибочным

Отбор основан на определенных критериях, применяемых одинаковым образом

Методы оценки данных

Различные

Строгие, критические методы оценки

Обобщение данных

Часто качественное

Количественное (мета-анализ)

Выводы

Иногда научно обоснованные

Как правило, научно обоснованные

Систематические обзоры проводят, чтобы найти ответы на определенные, часто довольно узкие клинические вопросы. В точной формулировке этих вопросов должны быть отражены 4 параметра: определенная популяция и клиническая база (например, пожилые амбулаторные больные), изучаемое заболевание (например, артериальная гипертония), используемый метод исследования или лечения (например, определенная лекарственная терапия), один или более определенный клинический исход (например, сердечно-сосудистая и цереброваскулярная заболеваемость и смертность) [12]. Пример хорошо сформулированного клинического вопроса — предотвращает ли лекарственное лечение артериальной гипертонии у пожилых больных инсульты и инфаркты миокарда и увеличивает ли оно продолжитель ность жизни? Если вопрос, на который обзор должен ответить, не ясен из названия, резюме и введения, или если не включен раздел с описанием методов проведения обзора, статья, скорее всего, окажется обзором литературы, а не систематическим обзором [13].

Большинство обзоров литературы чаще посвящены широкому диапазону проблем, связанных с данной темой, а не глубокому анализу конкретного вопроса [9]. Например, обзор литературы по диабету (напоминающий главу из учебника) может содержать разделы по физиологии и патофизиологии обмена углеводов, жиров и белков; эпидемиологии диабета и прогнозу при нем; диагностическим и скрининговым методам; профилактическим, лечебным, реабилитационным и паллиативным вмешательствам. Таким образом, обзоры литературы наиболее полезны для получения широкого представления по теме; они гораздо менее полезны при поиске конкретного ответа на определенный клинический вопрос.

Обзоры литературы хороши для описания истории развития вопроса и его решения, они могут лучше представить новейшие достижения, если проведенные исследования были немногочисленными, предварительными или не очень достоверными из-за недостатков в их организации или исполнении [13]. Они могут быть особенно полезны для обсуждения данных в свете основной теории. В обзорах литературы допустимы аналогии, умозрительное объединение исследований в двух независимых областях (например, посвященных раку и синдрому приобретенного иммунодефицита) [13].

Однако в таких обзорах связь между клиническими рекомендациями и фактами часто слабая, неполная, или — что еще хуже — основана на предвзятом цитировании определенных оригинальных исследований [14, 15]. В результате рекомендации в обзорах литературы, публикуемых в журналах или руководствах, часто отличаются от рекомендаций систематических обзоров. Например, обзоры литературы могут с опозданием на десятилетие рекомендовать методы лечения, эффективность которых доказана, или приводить доводы в защиту методов лечения, о которых уже давно известно, что они бесполезны или вредны [16]. Кроме того, систематические обзоры, использующие количественные методы, скорее, чем обзоры литературы, позволят обнаружить небольшие, но клинически значимые эффекты лечения [17].

Возможности и ограничения систематических обзоров

Значение хорошо проведенного систематическо го обзора для практического врача трудно переоценить. Многие из нас перегружены объемом выпускаемой медицинской литературы и в результате часто предпочитают просматривать обзорные сообщения, а не публикации оригинальных исследований [18]. Обзорные статьи позволяют нам оставаться на уровне современных знаний. Высококачественные систематические обзоры помогают определить границы известного и узнавать обо всех научно доказанных фактах.

Отдельные исследования редко дают точные ответы на определенные клинические вопросы [19], а систематические обзоры могут помочь практическим врачам решать их. Критически анализируя первичные исследования, систематические обзоры помогают также выявить противоречия между результатами различных исследований. Количественно объединяя результаты нескольких небольших исследований, мета-анализ позволяет делать более точные, разносторонние и убедительные выводы. Примером тому служит недавно опубликованный обзор, подчеркнувший благоприятное влияние ограничения белков в пище на прогрессирование заболеваний почек диабетической и иной этиологии [20]. Кроме того, систематический обзор нескольких исследований помогает лучше определить, для каких подгрупп больных применимы полученные результаты [21].

Систематические обзоры нужны и исследователям, так как позволяют суммировать существующие данные, усовершенствовать гипотезы, определять необходимые размеры выборки для исследования, помогают выработать план будущих исследований. Без этих обзоров исследователи могут пройти мимо многообещающих направлений или изучать уже решенные вопросы. Организаторам здравоохранения обзоры и другие обобщающие публикации необходимы для выработки политики оказания медицинских услуг, обеспечивающей оптимальные результаты при имеющихся ресурсах [22].

Систематические обзоры могут помочь в решении клинических проблем, но никогда не заменят клинического опыта. Врачи дают рекомендации конкретным больным, основываясь на аналогиях, опыте, логических построениях и теории, равно как и на научно обоснованных результатах исследова ний [23—25]. Осведомленность об эффективности какой-либо терапии не заменит знания о том, как использовать ее для лечения конкретных больных. Научно обоснованные рекомендации могут привести к плохим практическим результатам, если применяются некритически или неосознанно [25]. Структура принятия решений в медицине сложна [26]; для этого требуется объединять воедино знания, навыки, морально-этические ценности и научно обоснованные факты при каждой встрече больного с врачом.

Прошлое, настоящее и будущее систематических обзоров

Распространенность обзорных статей быстро изменяется; число ежегодно издаваемых системати ческих обзоров увеличилось в прошлом десятилетии по крайней мере в 500 раз [27, 28]. Теперь часто можно встретить несколько систематических обзоров по одним и тем же или близким клиническим вопросам [29]. Например, оценке влияния кальция на артериальное давление были посвящены недавно два мета-анализа, опубликованные в течение одного месяца [30, 31]. Хотя дублирующие друг друга независимые обзоры, в которых получены аналогичные результаты, позволяют относиться к ним с большим доверием, за это приходится расплачиваться сужением возможностей — они могут отвлекать исследователей от проведения необходимых систематических обзоров в других областях. Ситуация может стать еще более сложной, если в нескольких обзорах результаты похожи, а клинические рекомендации различаются; такое случилось с пятью мета-анализами по ведению больных в отделениях интенсивной терапии, изданными в течение 5 лет (причем два из них были опубликованы в одном выпуске одного и того же журнала) [32_36]. Разрешить разногласия между мета-анализами можно, проведя на высоком методологическом уровне новый систематический обзор, в котором будут синтезированы все существующие данные [37].

За прошедшие 10 лет были разработаны методические рекомендации, помогающие критически оценивать [38, 39] и применять [40] обзорные статьи. Схема интерпретации данных оригинальных исследований и создания систематических обзоров с использованием уровней доказательности и степени обоснованности рекомендаций [41] была с успехом использована несколькими группами исследовате лей. На согласительных конференциях Американской коллегии пульмонологов по предотвращению тромбозов лечебные рекомендации обычно классифицируются согласно степени их научной доказательности — в зависимости от того, основаны ли они на результатах крупных, строгих, рандомизированных исследований, мета-анализов, наблюдательных исследований или на мнении экспертов [41].

Международное содружество ученых, названное Cochrane Collaboration, создано именно для того, чтобы помочь в подготовке, постоянном обновлении и распространении результатов систематических обзоров по лечебным вмешательствам [42, 43]. Библиотека Cochrane — первый крупномасштабный многодисциплинарный продукт этого сотрудниче ства. Она обновляется ежеквартально, и в январе 1997г. содержала 159 законченных систематических обзоров, подготовленных в рамках Cochrane Collaboration (еще 199 систематических обзоров готовятся к выпуску в настоящее время), более чем 1600 резюме других систематических обзоров, список более чем 110 000 контролируемых исследований и библиографию из 400 статей по методике подготовки систематических обзоров [44].

Каковы перспективы систематических обзоров? Охват ими различных направлений медицины хотя и быстро расширяется, но все еще ограничен. Cochrane Collaboration работает в этом направлении, но оно нуждается в более активном участии и поддержке, чтобы действовать успешно. Исследования, посвященные науке синтеза данных, позволят повысить качество и ценность результатов, получаемых в систематических обзорах. Будут выработаны более эффективные методы проведения этих обзоров. Увеличится доступ к обзорам больных и руководителей здравоохранения, что будет побуждать врачей более активно искать, анализировать и применять результаты систематических обзоров в своей работе.

Развитие информационных технологий сможет обеспечить доступность информации прямо на месте оказания медицинской помощи, но практические врачи должны будут приобрести навыки использования такой технологии. Форматы представления данных станут более удобными и для медиков, и для больных. Будут созданы и повсеместно распространены практические методы включения информации из систематических обзоров в процесс выработки клинического решения.

В ожидании этого прогресса врачи уже сейчас могут и должны пользоваться преимуществами систематических обзоров (табл. 2). Серия статей, публикуемая нашим журналом, поможет им в этом, демонстрируя, как находить, оценивать, использовать и проводить систематические обзоры в клинических, образовательных и исследовательских целях.

Таблица 2.

Основные особенности систематических обзоров

В систематических обзорах собираются, критически оцениваются и обобщаются результаты первичных исследований по определенной теме или проблеме.

При подготовке систематических обзоров используются подходы, уменьшающие возможность систематических и случайных ошибок

Систематические обзоры — аналитико-синтетические статьи; к ним относятся также экономические анализы, клинические рекомендации, анализы алгоритмов принятия клинических решений.

Систематические обзоры помогают врачам быть в курсе современной информации, несмотря на огромное количество медицинских публикаций.

Систематические обзоры могут помочь обосновать клинические решения результатами исследований, хотя сами по себе они не позволяют принимать решения и не заменяют клинического опыта.

Литература

1. Teo K.K., Yusuf S., Furberg C.D. Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction. An overview of results from randomized controlled trials. JAMA 1993;270:1589—95.

2. Pagliaro L., D'Amico G, Sorensen T.I., Lebrec D., Burroughs A.K., Morabito A., et al. Prevention of first bleeding in cirrhosis. A meta-analysis of randomized trials of nonsurgical treatment. Ann Intern Med 1992;117:59—70.

3. Landefeld C.S., Beyth R.J. Anticoagulant-related bleeding: clinical epidemiology, prediction, and prevention. Am J Med 1993;95:315—28.

4. Kerlikowske K., Grady D., Rubin S.M., Sandrock C., Ernster V.L. Efficacy of screening mammography. A meta-analysis. JAMA 1995;273:149—54.

5. Gardner A.W., Poehlman E.T. Exercise rehabilitation programs for the treatment of claudication pain. A meta-analysis. JAMA 1995;274:975—80.

6. Sackett D.L., Haynes R.B. On the need for evidence-based medicine. Evidence-Based Medicine. 1995;1:5—6.

7. Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA 1992;268:2420—5.

8. Shin J.H., Haynes R.B., Johnston M.E. The effect of problem-based, self-directed undergraduate education on life-long learning. Can Med Assoc J 1993;148:969—76.

9. Mulrow C.D. The medical review article: state of the science. Ann Intern Med 1987;106:485—8.

10. Cook D.J., Sackett D.L., Spitzer W.O. Methodologic guidelines for systematic reviews of randomized control trials in health care from the Potsdam Consultation on Meta-Analysis. J Clin Epidemiol 1995;48:167—71.

11. Woolf S.H. Practice guidelines: a new reality in medicine. I. Recent developments. Arch Intern Med 1990;150:1811—8.

12. Richardson W.S., Wilson M.C., Nishikawa J., Hayward R.S. The well-built clinical question: a key to evidence-based decisions [Editorial]. ACP J Club 1995;123:A12.

13. Bangert-Drowns R.L. Misunderstanding meta-analysis. Evaluation and the Health Professional 1995;18:304—14.

14. Ravnskov U. Cholesterol lowering trials in coronary heart disease: frequency of citation and outcome. BMJ 1992;305:15—9.

15. Neihouse P.F., Priske S.C. Quotation accuracy in review articles. DICP 1989;23:594—6.

16. Antman E.M., Lau J., Kupelnick B., Mosteller F., Chalmers T.C. A comparison of results of meta-analyses of randomized control trials and recommendations of clinical experts. Treatments for myocardial infarction. JAMA 1992;268:240—8.

17. Cooper H.M., Rosenthal R. Statistical versus traditional procedures for summarizing research findings. Psychol Bull 1980;87:442—9.

18. Williamson J.W., German P.S., Weiss R., Skinner E.A., Bowes F., 3d. Health science information management and continuing education of physicians. A survey of U.S. primary care practitioners and their opinion leaders. Ann Intern Med 1989;110:151—60.

19. Davidoff F. Evidence-based medicine: why all the fuss? [Editorial] Ann Intern Med 1995;122:727.

20. Pedrini M.T., Levey A.S., Lau J., Chalmers T.C., Wang P.H. The effect of dietary protein restriction on the progression of diabetic and nondiabetic renal diseases: a meta-analysis. Ann Intern Med 1996;124:627—32.

21. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy—I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Antiplatelet Trialists' Collaboration. BMJ 1994;308:81—106.

22. Milne R., Hicks N. Evidence-based purchasing. Evidence-Based Medicine 1996;1:101—2.

23. Tanenbaum S.J. What physicians know. N Engi J Med 1993;329:1268—71.

24. McDonald C.J. Medical heuristics: the silent adjudicators of clinical practice. Ann Intern Med 1996;124(1 Pt 1):56—62.

25. Naylor C.D. Grey zones of clinical practice: some limits to evidence-based medicine. Lancet 1995;345:840—2.

26. Dowie J. "Evidence-based", "cost-effective" and "preference-driven" medicine: decision analysis-based medical decision making is the prerequisite. Journal of Health Services Research and Policy 1996;1:104—13.

27. Chalmers T.C., Lau J. Meta-analytic stimulus for changes in clinical trials. Stat Methods Med Res 1993;2:161—72.

28. Chalmers I., Haynes R.B. Reporting, updating, and correcting systematic reviews of the effects of health care. In: Chalmers I., Altman D.G., eds. Systematic reviews. London: BMJ 1995;86—95.

29. Jadad A., Cook D.J., Browman G. When arbitrators disagree: resolving discordant meta-analysis. Can Med Assoc J 1997; [In press].

30. Allender P.S., Cutler J.A., Follmann D., Cappuccio F.P., Pryer J., Elliott P. Dietary calcium and blood pressure: a meta-analysis of randomized clinical trials. Ann Intern Med 1996;124:825—31.

31. Bucher H.C., Cook R.J., Guyatt G.H., Lang J.D., Cook D.J., Hatala R., Hunt D.L. Effects of dietary calcium supplementation on blood pressure. A meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 1996;275:1016—22.

32. Vandenbroucke-Grauls C.M., Vandenbroucke J.P. Effect of selective decontamination of the digestive tract on respiratory tract infections and mortality in the intensive care unit. Lancet 1991;338:859—62.

33. Hurley J.C. Prophylaxis with enteral antibiotics in ventilated patients: selective decontamination or selective cross-infection? Antimicrobial Agents Chemother 1995;39:941—7.

34. Meta-analysis of randomized controlled trials of selective decontamination of the digestive tract. Selective Decontamination of the Digestive Tract Trialists' Collaborative Group. BMJ 1993;307:525—32.

35. Heyland D.K., Cook D.J., Jaeschke R., Griffith L., Lee H.N., Guyatt G.H. Selective decontamination of the digestive tract. An overview. Chest 1994;105:1221—9.

36. Kollef M.H. The role of selective digestive tract decontamination on mortality and respiratory infections. A meta-analysis. Chest 1994;105:1101—8.

37. Cook D.J., Reeve B.K., Guyatt G.H., Griffith L.E., Heyland D.K., Buckingham L., et al. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients. Resolving discordant meta-analyses. JAMA 1996;275:308—14.

38. L'Abbe K.A., Detsky A.S., O'Rourke K. Meta-analysis in clinical research. Ann Intern Med 1987;107:224—33.

39. Oxman A.D., Cook D.J., Guyatt G.H. Users' guides to the medical literature. VI. How to use an overview. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA 1994;272:1367—71.

40. Guyatt G.H., Sackett D.L., Sinclair J., Hayward R., Cook D.J., Cook R.J. Users' guides to the medical literature. IX. A method for grading health care recommendations. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA 1995;274:1800—4.

41. Cook D.J., Guyatt G.H., Laupacis A., Sackett D.L., Goldberg R.J. Clinical recommendations using levels of evidence for antithrombotic agents. Chest.. 1995;108(4 Suppl):227S—30S.

42. Chalmers I. The Cochrane Collaboration: preparing, maintaining, and disseminating systematic reviews of the effects of health care. Ann N Y Acad Sci 1993;703:153—63.

43. Bero L., Rennie D. The Cochrane Collaboration. Preparing, maintaining, and disseminating systematic reviews of the effects of health care. JAMA 1995;274:1935—8.

44. Cochrane Collaboration. Cochrane Library. Electronic serial publication issued quarterly by BMJ Publishing Group, London.