Трихлеб В.И., к.м.н., Главный инфекционист Министерства Обороны Украины, Начальник клиники инфекционных болезней Главного военно-медицинского клинического центра “ГВКГ”

В 2006 году по данным ВОЗ в мире было зарегистрировано около 247 млн. случаев малярии из 3.3 млрд. людей, которые находились в условиях риска инфицирования. 80% заболевших были из 13 африканских стран, и более чем половина из Нигерии, Демократической республики Конго, Эфиопии, Танзании и Кении. Среди случаев, которые встречались вне африканских стран, 80% были в Индии, Судане, Бангладеш, Индонезии, Папуа-Новая Гвинея и Пакистан. В 2006 году было зарегистрировано приблизительно 881 000 летальных случаев малярии, приблизительно 91 % из них (801 000) были в Африке из них 85 %– дети младше 5-летнего возраста.

В 2008 году по оценкам специалистов ВОЗ было зарегистрировано 243 млн. случаев заболевания малярией, которая стала причиной смерти 863 тыс. человек, в основном детей в возрасте до 5 лет.

Лидируют по количеству заболевших Индия, Бангладеш и Уганда (рис. 1).

Рис. 1. Наибольшее число заболевших малярией в странах мира из 97 стран, где была зарегистрирована малярия (ВОЗ, 2010)

В странах Европы малярия была ликвидирована в 60х годах 20 века, но с учётом наличия большого количества переносчиков, большого числа мигрантов и туристов отмечается много завозных случаев заболевания, в частности в Германии и Франции.

По данным разных авторов летальность от малярии в мире составляет от 1 до 3%. В Украине за последнее время было зарегистрировано около 30 завозных случаев малярии. Из них 6 человек умерло, т.е. летальность составила 20%. В Украине от малярии чаще погибают дети до 10 лет и люди старше 40 лет.

Чем обусловлена такая высокая летальность от малярии в Украине?

Одной из причин сложившейся ситуации является малая настороженность населения. Большое количество туристов едут отдыхать в такие эндемичные по малярии страны как Египет, Турция, Индия и др. При этом туристические компании зачастую не информируют своих клиентов о потенциальной возможности заболеть малярией и необходимости проведения химиопрофилактики данного заболевания. В Украине были зарегистрированы случаи заболевания после пребывания в Египте и Турции. К сожалению, данная проблема актуальна и для большого числа рабочих, моряков, летчиков, убывающих в эндемичные страны и надеющихся на «авось». Большинство из них химиопрофилактику не проводит, и, к сожалению, при возникновении заболевания после возвращения в Украину поздно обращаются за медицинской помощью.

У туристов, посетивших тропические страны, малярию вызывают преимущественно Р.falciparum (60 %) и Р.vivax (24 %). Вивакс-малярия в настоящее время приобретает более тяжёлое течение. Из Либерии, Сьерра – Леоне, Нигерии и Конго могут завозиться резистентные, к имеющимся препаратам, формы возбудителя.

По данным зарубежных авторов, результатов наших исследований 90 % путешественников заболевают тропической малярией в течение месяца после прибытия домой.

Время обращения за медицинской помощью в случае заболевания малярией, по данным зарубежных авторов, составляет в среднем 4,7 дня (3,7 - 5,7), при тропической малярии– 4,1 дня (2,5 – 5,7). Были также пациенты, которые впервые обращались за медицинской помощью и после 5 суток с начала заболевания.

Хочу акцентировать внимание, что 4-й день с начала заболевания – это уже поздняя госпитализация. Ещё 2-3 дня может уйти на постановку правильного диагноза. Всё это приводит к позднему назначению специфических препаратов, в результате чего в большом проценте случаев развиваются всевозможные грозные осложнения: церебральная форма, РДС-синдром, острая почечная недостаточность, ДВС-синдром и полиорганная недостаточность. У пациентов, которые не проводили химиопрофилактику, острая почечная недостаточность обычно развивается на 6 день, а другие осложнения в самые разные сроки болезни.

По нашим наблюдениям при позднем обращении за медицинской помощью и активном использовании в лечении бесконтрольной инфузионной терапии, особенно на фоне почечной недостаточности часто развивается респираторный дистресс-синдром. Кроме того, необходимо помнить о том, что возбудитель малярии может вызывать иммунодепрессивное состояние, что приводит к активации бактериальной флоры и развитию самых разнообразных бактериальных осложнений.

Картина тяжелой тропической малярии характеризуется следующими признаками(данные ВОЗ, 2010):

Клинические проявления

  • сниженное сознание, кома
  • выраженная слабость, пациент не способен ходить или сидеть без помощи
  • отсутствие аппетита
  • многократные судороги - больше двух эпизодов в сутки
  • глубокое дыхание, респираторный дистресс-синдром, отек легких
  • сосудистая недостаточность или шок, систолическое давление <70 мм рт.ст. у взрослых и <50 мм рт.ст. у детей
  • желтуха и другие признаки дисфункции печени
  • гемоглобинурия
  • ДВС синдром, кровотечение

Лабораторные признаки

  • гипогликемия (глюкоза крови <2.2 ммоль/л или <40 мг/дл)
  • метаболический ацидоз (плазменный бикарбонат <15 ммоль/л)
  • тяжелая нормоцитарная анемия (Hb<5 г/дл, гематокрит <15 %)
  • гемоглобинурия
  • гиперпаразитемия (> 2 % /100 000 /1 мкл в районах с низким уровнем передачи или > 5 % 250 000 /1мкл- в областях с высоким уровнем передачи малярии)
  • гиперлактацидемия (лактат > 5 ммоль/л)
  • почечная недостаточность (креатинин > 265 ммоль/л).

При тропической малярии больные поступали к нам чаще всего в состоянии средней степени тяжести. У больных с тяжелой формой наблюдался выраженный синдромом интоксикации, нормоцитоз но со сдвигом лейкоформулы, при этом могла наблюдаться выраженная тромбоцитопения. Внимание! При обследовании таких больных нужно делать общий анализ крови с обязательным подсчётом количества тромбоцитов.

Другой причиной развития летальных случаев, являются недоработки в организационных моментах системы здравоохранения. Если врачи всё же имеют настороженность по отношению к данному заболеванию, то отсутствие современных противомалярийных препаратов (особенно инъекционных форм для лечения тяжелых больных) в Украине является серьёзной проблемой. Согласно действующему законодательству, чтобы ввезти препарат в Украину необходимо получить разрешение на разовый ввоз. Для этого необходимо, чтобы человек заболел и обратился к врачу. Врач выписывает справку, с которой больной идёт в Министерство здравоохранения и пытается получить разрешение на разовый ввоз. С этим разрешением родственники больного или сам больной должны поехать в эндемичную по малярии страну или страну производитель, приобрести необходимые препараты и ввезти в Украину для лечения больного. Если успели привезти препарат – больной получает шанс на выздоровление. Сколько времени уйдет на это? Этот вопрос крайне актуален и сегодня, особенно если учесть, что летальные случаи при малярии возникают, как правило, в период с 1-х по 14-е сутки с момента заболевания, и до 60-х суток (по данным литературы). Вопрос об облегчении процедуры ввоза в Украину противомалярийных препаратов уже неоднократно поднимался на предыдущих форумах инфекционистов Украины. Хотя со слов некоторых официальных лиц человек может провести препараты для личных нужд, но тогда почему на таможне бывают проблемы с провозом? Если все же это возможно, то тогда необходимо всем лицам, убывающим в эндемичные страны, при пребывании там для себя покупать препараты на случай заболевания.

Необходимо учитывать возможность покупки подделок (особенно таблетированных форм), о чем свидетельствуют данные зарубежной литературы. Актуален также вопрос о качестве противомалярийных препаратов. Так например в странах Юго-Восточной Азии под маркой противомалярийных препаратов продаются фальшивки, процент которых на рынке может достигать 50 -100%. При расследовании летальных исходов лечения артесунатом детей больных малярией во Вьетнаме выяснилось, что вместо противомалярийного препарата в упаковках находился парацетамол.

Известно, что чем реже врачи сталкиваются с какой-либо патологией, тем больше вероятность ошибок. Ещё Юрий Владимирович Лобзин в своих публикациях приводил такие данные: у лаборантов, которые длительное время (3 месяца) не просматривают мазки крови малярийных больных, процент ошибок увеличивается в 3 раза. А как часто наши врачи-лаборанты в регионах видят малярию, при их числе до 50 за последние годы? Этот факт также может привести к поздней диагностике.

Больные с тяжёлой малярией или с угрозой развития данных форм должны лечиться в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии, и желательно, с учетом самых разнообразных развивающихся осложнений, в многопрофильных больницах.

В настоящее время отмечается появление резистентности плазмодиев и к стандартным препаратам (хинидину и доксициклину). Хлорохин и фансидар уже неэффективны во многих регионах, особенно на юго-востоке Азии. Также отмечается устойчивость к мефлохину, что ограничивает его применение с артемизином.

Препараты, рекомендуемые для заболевших малярией путешественников, возвращающихся домой в неэндемичные страны по малярии (ВОЗ, 2010): Aтоваквон плюс прогуанил (15/6 мг/кг [взрослая доза - 4 таблетки] один раз в день в течение 3 дней); артеметер плюс люмефантрин ; Хинин плюс доксициклин или клиндамицин.

Рекомендуются следующие схемы лечения неосложнённой Р. falciparum малярии:

  1. Комбинации препаратов на основе артемизинина:

Aртеметер плюс люмефантрин (3 дня, по 2р в/с, 1.4-4 мг/кг артеметер и 10-16 мг/кг люмефантрин), артесунат плюс амодиахин (3дня, 2-10 мг/кг/день артесунат и амодиахин на 7.5-15 мг/кг), артесунат плюс мефлохин (4 мг/кг/день артесунат за 1р в/д 3 дн и 25 мг/кг мефлохин за 2 дня 15 мг/кг + 10 мг/кг или 3 дня по 8.3 мг/кг/день 1р в/д; ср.терап.доза 2-10 мг/кг/сут артесунат и 7-11 мг/кг/сут мефлохин), артесунат плюс сульфадоксин-пириметамин (4 мг/кг/день артесунат 1р в/д 3 дн и 1р 25/1.25 сульфадоксин - пириметамин мг/кг; ср.терап.доза 2-10 мг/кг/дн артесунат и 25-70/1.25-3.5 мг/кг сульфадоксин-пириметамин).

  1. В случае отсутствия эффекта в течение 14 дней (1-7%) рекомендуются препараты второй линии:

Артесунат плюс тетрациклин или доксициклин, или клиндамицин плюс артесунат (2 мг/кг один раз в день), тетрациклин (4 мг/кг 4р/дн), доксициклин (3.5 мг/кг один раз в день), клиндамицин (10 мг/кг 2 р/д) - 7 дн;

Хинин плюс тетрациклин или доксициклин, или клиндамицин– 7 дней.

В канадских рекомендациях есть указания на действие азитромицина на малярийных плазмодиев, но в дозировке 1-1,5 грамм в сутки.

Галофантрин не рекомендуется как препарат первой линии из-за кардиотоксичности. Доксициклин не должен назначаться детям младше 8 лет.

Точки приложения противомалярийных препаратов представлены на следующей схеме (Рис.2):

Рис. 2. Точки приложения противомалярийных препаратов (ВОЗ)

Принципы ведения больных с тяжелой тропической малярией (рекомендации ВОЗ):

  • При подозрении на тропическую малярию больного необходимо срочно госпитализировать в стационар хотя бы на 24 часа, т.к. состояние может резко ухудшиться. По нашим наблюдениям у больных с тропической малярией отёк лёгких развивался очень быстро в течение нескольких часов на фоне предшествующего, казалось бы стабильного состояния.
  • Взять кровь для выявления возбудителя малярии и определения уровня паразитемии
  • Провести раннюю, безотлагательную, химиотерапию путем парентерального введения оптимальной дозы противомалярийного препарата
  • Предпринять меры по профилактике осложнений (судорог, гипогликемии)
  • Проводить коррекцию водно-электролитного и кислотного баланса
  • Осуществлять должный сестринский уход за больными
  • В/в хинин для лечения тяжелой P. falciparum малярии. Возможно в/м введение, пиковая концентрация его содержания подобна в/в. Вначале хинин вводится по 20 мг основания/кг, в последующием по 10 мг основания/кг веса тела с интервалом 8 час. При этом, хинин вводится медленно !!! Хинин необходимо разводить на 5% р-ре глюкозы и вводить в течение 4-х час. Скорость введения не должна превышать 5мг основания/кг в час.
  • В последующем, когда больной может глотать:
    • artesunate плюс амодиахин, или artemether плюс lumefantrine, или dihydroartemisinin плюс piperaquine; или artesunate (плюс clindamycin или доксициклин) или хинин (плюс clindamycin или доксициклин).
    • у больных детей и беременных вместо доксициклина – клиндамицин.
    • необходимо избегать назначения мефлохина у лиц с нарушением сознания (церебральной малярии), т.к. у них повышается риск развития психоневрологических осложнений.
  • Парентеральные противомалярийные средства даются в течение не менее 24 часов (независимо от того, может ли пациент глотать).

Согласно рекомендациям ВОЗ (2010г.) при лечении тяжелой малярии должны применяться следующие препараты:

  • Для взрослых артесунат в/в или в/м;
  • Альтернативой артесунату может быть хинин, если парентеральный артесунат не доступен;
  • Парентеральные противомалярийные средства в лечении тяжелой малярии даются как минимум 24 часа, после чего переходят на пероральные формы;
  • Артесунат нужно комбинировать с клиндамицином или доксициклином; либо хинин с клиндамицином или доксициклином
  • Альтернативные варианты: ректальный артесунат, хинин в/м, артесунат в/м, артеметер в/м.
  • Внутривенная форма артесуната должна использоваться в предпочтении к хинину.

Наш опыт применения стандартной схемы (в/в хинина дигидрохлорида с доксициклином) лечения показывает, что иногда после отмены парентеральной формы противомалярийных препаратов через 1 – 2 суток может наблюдаться ухудшение состояния больного (повторное увеличение температуры и количества возбудителей в крови). Это вынуждало вновь возвращаться к парентеральному введению и добавлять к схеме лечения ещё один противомалярийный препарат.

В комплексной терапии малярии используется также симптоматическая терапия:

  • Жаропонижающие средства при температуре более 38.5C: парацетамол (ацетоаминофен) 15 мг/кг каждые 4 часа; ибупрофен (5 мг/кг).
    Однако учитывая то,что после применения парацетамола возможно развитие токсических гепатитов, которые могут приводить к летальным случаям, при его назначении нужно соблюдать осторожность.
    Ацетилсалициловая кислота (аспирин) не должна использоваться у детей из-за риска развития синдрома Reye’s.
  • Противосудорожная терапия используется в крайне тяжёлых случаях, когда наблюдаются церебральные формы, заболевания с судорожным синдромом. Необходимо контролировать проходимость дыхательных путей и использовать парентеральные или ректальные формы бензодиазепинов или в/м paraldehyde.

Дозирование препаратов при острой почечной недостаточности или острой печёночной недостаточности(ВОЗ, 2010г.):

  • Дозировка производных артемизина в коррекции в данных условиях не нуждается;
  • Возможно накопление уровня хинина (и хинидина), поэтому в данных ситуациях доза должна быть уменьшена на одну треть через 48 часов. Коррекция может не проводиться в случаях проведения гемодиализа или ультрафильтрации.

Например, если у пациента есть признаки перегрузки жидкостью или отека легких, то в/в хинин в дозировке 10 мл/кг может быть вреднен. Поэтому у больных, нуждающихся в парентеральной терапии, дозировать препарат необходимо следующим образом:

  • для взрослых : в первый день лечения - 30-40 мг основания/кг веса тела; на второй 30 мг основания/кг на веса тела, на третий день и последующие дни: 15-21 мг
  • Внутривенно хинин применяется в рекомендуемых дозировках в течение первых 48 часов лечения даже при наличии острой почечной недостаточности выраженной желтухе.
  • Беременность не служит противопоказанием к применению хинина.

Рекомендации по лечению тяжелых осложненных форм малярии:

  • В случае комы (мозговая малярия) обеспечить проходимость дыхательных путей, соответствующее размещение больного в кровати, исключить другие возможные причины комы (гипогликемия, бактериальный менингит), избегать назначения препаратов, которые могут оказать вредное воздействие - кортикостероиды, гепарин, адреналин; в случае необходимости интубировать;
  • При гипертермии – прохладное протирание, обдув воздухом, жаропонижающие препараты (предпочтителен парацетамол)
  • При судорожном синдроме – поддержание проходимости дыхательных путей; внутривенно или ректально диазепам или в/м паральдгид; контроль уровня глюкозы крови;
  • При гипогликемии – коррекция гипогликемии и последующий ее контроль;
  • При тяжелой анемии – переливание эритроцитарной массы;
  • При остром отеке легких – размещение пациента под углом 45 °, дача кислорода, мочегонных средств, приостановка в/в введения жидкости, интубация, ИВЛ с положительным давлением на выдохе;
  • При острой почечной недостаточности – исключить преренальные причины, контроль баланса жидкости и электролитов, проведение гемодиализа, ультрафильтрации, перитонеального диализа.
  • При ДВС-синдроме, кровотечении – переливание свежезамороженной плазмы, эритроцитарной массы, тромбоконцентрата, витамин K.
  • При метаболическом ацидозе – исключение и коррекция гипогликемии, гиповолемии и септицемии. Если тяжело поддается терапии, добавляется гемофильтрация или гемодиализ, при подозрении септицемии – посев крови, антибиотики широкого спектра действия, коррекция гемодинамических нарушений;
  • Проведение адекватной противомалярийной терапии; нестероидные противовоспалительные препараты; избегать излишней гидратации.По нашим наблюдениям гидратация часто ухудшала состояние больных.
  • Интенсивное наблюдение и коррекция возникающих осложнений, нарушений.
  • Частый контроль состояния внутренних органов, лабораторных показателей, диуреза.
  • Контроль уровня глюкозы крови каждые 4 часа, особенно у больных в бессознательном состоянии;
  • Постоянный контроль за балансом жидкости (контроль ЦВД, периферической перфузии, заполнения венозного русла, тургора кожи и диуреза; необходимо учитывать, что взрослые очень уязвимы к перегрузке жидкостью, а дети часто бывают обезвожены); индивидуальный подбор количества переливаемой жидкости – мы в своей практике чаще всего ограничивались переливанием 1,5 – 1,8 литра жидкости в сутки; ЦВД поддержаивается в пределах 0-5 см. При острой почечной недостаточности и тяжелом метаболическом ацидозе необходимо раннее проведение гемофильтрации;
  • При глюкозе крови < 2.2 ммоль/л – срочная коррекция (0.3-0.5 г/кг глюкозы на массу тела). У всех больных с ухудшением состояния должна подозреваться гипогликемия!
  • Пациентам с признаками пневмонии, подозрении на нее – эмпирическое лечение цефалоспорином третьего поколения, или адекватным другим антибиотиком (азитромицин);
  • При сохраняющейся лихорадке и положительном клиренсе уровня паразитемии необходимо исключить другие причины лихорадки (осложнения) – инфекцию мочевыделительной системы, сальмонеллез, особенно у катетеризированных пациентов. В большинстве случаев постоянной лихорадки другой возбудитель не определяется. Проведение антибактериальной терапии должно основываться на виде выделенной культуры и ее чувствительности.

Препараты НЕ рекомендуемые при проведении лечения малярии:

  • Гепарин, простациклин, пентоксифилин, декстран низкой молекулярной массы, мочевина, большие дозировки кортикостероидов, ацетилсалициловая кислота, антитела фактора некроза опухоли, циклоспорин, дихлорацетат, адреналин и гипериммунная сыворотка.
  • Использование кортикостероидов увеличивает риск желудочно-кишечных кровотечений и способствует более длительной продолжительности комы.

Мы, с учетом афганского опыта инфекционистов СССР, нашего миротворческого опыта, придерживаемся следующей схемы использования кортикостероидных препаратов в комплексном лечение малярии: даём инициирующую дозу преднизолона (90 – 120 мг) перед введением хинина, а потом смотрим по состоянию больного. Если нет ухудшения состояния, то преднизолон даем один-два дня.

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНАЯ ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА

  • Главная задача – как можно раньше примененить эффективные противомалярийные препараты, что будет способствовать предотвращению прогрессирования заболевания и развития осложнений. По данным литературы, при применении стандартной схемы лечения, полная санация в большинстве случаев происходит в течение 7 суток, но мы наблюдали, что почти у половины больных санация наступала позднее 10 суток (18-20-30-е сутки). Если к стандартной схеме добавлялся третий препарат – санация развивалась через сутки –двое после добавления этого препарата. Наиболее сжатые сроки санации отмечались при добавлении к стандартной терапии артесуната по 4 таб * 2 р/сут.
  • Применение эффективных методов лечения и препаратов при развившихся осложнениях.
  • Контроль паразитемии в течении 28 дней с момента начала лечения с целью предотвращения ухудшения состояния и развития рецидива.

Выводы:

  • в мире отмечается рост числа регионов с наличием плазмодиев, полирезистентных к имеющимся противомалярийным препаратам, поэтому необходимо лицензирование в Украине современных эффективных препаратов для профилактики и лечения или создание в областных городах в инфекционных отделениях базы препаратов (хинина дигидрохлорида, артесуната, халфана, малярона, коартема и др.) - для лечения экзотических для нашего государства тропических заболеваний малярии, лейшманиоза и др.;
  • в настоящее время туристами, рабочими, моряками, летчиками на протяжении всего календарного года завозится преимущественно трехдневная и тропическая малярия;
  • в связи с низкой настороженностью населения и врачей в отношении малярии, довольно часто регистрируется поздняя обращаемость больных и поздняя диагностика малярии; необходимо активизировать просветительскую работу среди населения и подготовку врачей по диагностике и лечению тропических инфекций;
  • у больных тропической малярией, инфицированных в западных экваториальных государствах Африки, при лечении комбинацией хинина и доксициклина в большинстве случаев санация наступала позднее 7 дней;
  • добавление к данной схеме терапии других препаратов (фансидара, артесуната, амодиахина, халфана) или переход на них способствует более быстрой санации;
  • У большинства больных (паразитоносителей) санация при помощи мефлохина (лариама) наступает в течение 4-х суток.

Доклад был сделан на научно-практической конференции с международным участием «Актуальные инфекционные заболевания: клиника, диагностика, лечение и профилактика» (Киев 24-25.11.2010), организованной ДУ «Институт эпидемиологии и инфекционных заболеваний им. Л.В.Громашевского АМН Украины» и Главным военно-медицинским клиническим центром «ГВКГ» МО Украины, где национальный медицинский портал LIKAR.INFO выступил в роли информационного спонсора.