Файкомпа

 

О препарате:

Файкомпа - противосудорожный препарат.

Показания и дозировка:

Файкомпа применяется в качестве вспомогательного средства для лечения парциальных приступов у пациентов с эпилепсией в возрасте от 12 лет и старше при наличии или отсутствии вторично-генерализованных приступов.

Перампанел принимают внутрь 1 раз в день перед сном не зависимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая 1 стаканом воды. Таблетку нельзя жевать, крошить или разламывать, потому что таблетка не может быть аккуратно разделена, так как на ней нет риски.

Было показано, что препарат Файкомпа в суточных дозах от 4 до 12 мг эффективен при лечении парциальных эпилептических приступов. Прием препарата Файкомпа следует начинать с дозы 2 мг в сутки. Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 2 мг не чаще чем один раз в неделю до 4-8 мг в сутки. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости препарата в дозе 8 мг в сутки, возможно дальнейшее повышение дозы препарата Файкомпа до 12 мг в сутки с шагом 2 мг не чаще чем один раз в неделю. Несмотря на то, что перампанел обладает длительным периодом полувыведения, рекомендуется, как и для других ПЭП, отменять его постепенно, чтобы минимизировать вероятность повышения частоты приступов.

Однократный пропуск приема препарата Файкомпа: в связи с тем, что перампанел имеет достаточно длительный период полувыведения, пациент должен выждать и принять следующую запланированную дозу в соответствие с согласованной схемой приема препарата.

В случае, если пропущен прием более 1 дозы (общая продолжительность без препарата менее чем 5 периодов полувыведения: 3 недели для пациентов, не получающих ПЭП, изменяющих метаболизм перампанела и 1 неделя для пациентов, получающих ПЭП, изменяющих метаболизм перампанела), следует рассмотреть вопрос о возобновлении приема препарата в последней принимаемой дозе.

Если пациент прервал прием препарата Файкомпа  на срок более чем 5 периодов полувыведения, необходимо следовать рекомендациям как при инициации лечения.

Повышение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени, как и у других пациентов, производится в зависимости от клинического ответа и переносимости. Поскольку при печеночной недостаточности легкой и средней степени период полувыведения перампанела удлиняется, минимальный временной интервал перед каждым повышением дозы должен составлять две недели, а максимальная доза - не превышать 8 мг в сутки. 

Передозировка:

Клинический опыт передозировки препаратом Файкомпа у человека ограничен. В отчете о преднамеренной передозировке, которая могла привести к получению дозы до 264 мг, у пациента наблюдалось изменение сознания, ажитация и агрессивное поведение; восстановление прошло без последствий.

Специфического антидота не существует. Показана общая поддерживающая терапия, включающая мониторинг жизненных показателей и клинического статуса пациента. Учитывая длительный период полувыведсния перампанела, его эффекты могут иметь большую продолжительность по времени. Из-за низкого почечного клиренса перампанела проведение специальных процедур, таких как форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия, малоэффективно.

Побочные эффекты:

Побочные эффекты препарата Файкомпа:

Нарушения питания и обмена веществ: часто - снижение аппетита, повышение аппетита.

Психические нарушения: часто - агрессия, гнев, беспокойство, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, сонливость; часто - атаксия, дизартрия, нарушение равновесия, повышенная раздражительность.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - диплопия, нечеткость зрения.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: часто - центральное головокружение.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто - тошнота.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - боль в спине.

Общие нарушения: часто — нарушение походки, утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — падения.

Противопоказания:

 Противопоказания препарата Файкомпа:

• гиперчувствительность к перампанелу или любому из вспомогательных веществ препарата;
• беременность и период лактации;
• тяжелая почечная или печеночная недостаточность; пациенты, находящиеся на гемодиализе;
• дети младше 12 лет (данные по эффективности и безопасности отсутствуют);
• непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем:

Пероральные контрацептивные средства

В дозе 12 мг в сутки перампанел снижал Cmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) левоноргестрела приблизительно на 40 %. Пациенткам, принимающим препарат Файкомпа, следует учитывать вероятность снижения эффективности контрацептивных средств, содержащих левоноргестрел, и использовать дополнительные методы контрацепции (впутриматочные средства или презервативы).

Кетоконазол

У здоровых добровольцев при многократном приеме кетоконазола, ингибитора изофермента CYP3A4, после однократного приема перампанела в дозе 1 мг T1/2последнего увеличивался на 15 %, a AUC0-∞ - на 20 %.

Цитохром Р450

Считается, что перампанел не является ни мощным ингибитором, ни мощным индуктором изоферментов цитохрома Р450. В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев было показано троекратное увеличение клиренса перампанела при одновременном применении с карбамазепином. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавшими в плацебо-контролируемых клинических исследованиях перампанел в суточных дозах до 12 мг, отмечался схожий результат.

Общий клиренс перампанела увеличивается при одновременном применении с карбамазепином (в 3 раза), фенитоином (в 2 раза) и окскарбазепином (в 2 раза) — индукторами изофермента CYP3A4. Данный эффект следует учитывать при добавлении или отмене этих ПЭП в процессе лечения.

Другие мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450, такие как рифампицин и зверобой продырявленный, также способны снижать концентрацию перампанела в плазме. Фелбамат также может уменьшать концентрацию перампанела в плазме.

Эффект перампанела, содержащегося в препарате Файкомпа, на одновременно применяемые ПЭП

В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавшими препарат Фаикомпа в дозах до 12 мг в сутки в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, прием перампанела незначительно влиял на клиренс клоназепама, леветирацетама, фенобарбитала, фенитоина, топирамата и зонизамида. Отмечалось статистически значимое влияние перампанела на клиренс карбамазепина, клобазама, ламотриджина и вальпроевой кислоты, по его величина при самой высокой дозе перампанела (12 мг в сутки) не достигала 10%. При одновременном приеме препарата Фаикомпа с окскарбазепином, клиренс последнего снижался на 26%.

У здоровых добровольцев препарат Файкомпа снижал AUC мидазолама на 13% и не оказывал влияния на AUC или Cmax леводопы.

Применение у подростков

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. В популяционном фармакокинетическом анализе у подростков, участвовавших в клинических исследованиях III фазы, не отмечалось заметных различий от общей исследуемой популяции.

Состав и свойства:

1 таблетка препарата Файкомпа содержит парампанела 2, 4, 6, 8, 10, 12 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гипролоза низкозамещенная, повидон, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: опадрай голубой, в т. ч. гипромеллоз, тальк, макрогол, титана диоксид, индигокармин.

Форма выпуска:

• Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Фармакологическое действие:

Механизм действия препарата Файкомпа

Перампанел является первым в своем классе селективным неконкурентным антагонистом ионотропных α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат-(АМРА) глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах.

Глутамат — главный возбуждающий нейромедиатор в центральной нервной системе (ЦНС), играющий важную роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний, вызванных перевозбуждением нейронов.

Предполагается, что активация АМРА-рецепторов глутаматом отвечает за наиболее быструю возбуждающую синаптическую передачу в головном мозге. В исследованиях invitro перампанел ингибировал АМРА-индуцированное повышение внутриклеточной концентрации кальция.

Точный механизм развития противосудорожного эффекта перампанела у человека подлежит дальнейшему изучению.

Фармакодинамические эффекты средства Файкомпа

На основе сводных данных трех проведенных исследований эффективности при парциальных эпилептических приступах был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела. Величина воздействия перампанела коррелировала с выраженностью снижения частоты приступов.

Воздействие Файкомпы на психомоторные функции

При изучении эффекта перампанела у здоровых добровольцев в серии стандартных тестов, включающих симуляцию управления автомобилем, перампансл не нарушал выполнение простых психомоторных задач и не влиял на характеристики управления автомобилем, а также сенсорно-моторную координацию как при однократном, так и при дробном приеме суточной дозы 4 мг.

В дозах 8 и 12 мг перампанел при однократном и многократном приеме дозозависимо ухудшал психомоторные функции. При приеме дозы 12 мг ухудшалась способность управлять автомобилем, но стабильность положения тела в пространстве существенно не ухудшалась. Характеристики психомоторных функций возвращались к исходным значениям в течение 2 недель после прекращения приема перампанела. В том же исследовании при назначении здоровым добровольцам, принимавшим алкоголь до достижения концентрации его в крови 80-100 мг/100 мл, перампанел устойчиво ухудшал простые психомоторные функции, как при однократном приеме в дозе от 4 до 12 мг, так и при многократном приеме в дозе 12 мг в сутки в течение 21 дня. Эффект, оказываемый перампанелом на сложные психомоторные функции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя.

Воздействие на когнитивную функцию

При оценке в серии стандартных тестов воздействия перампанела на скорость реакции на внешнее воздействие и память у здоровых добровольцев какого-либо влияния как при однократном, так и при многократном приеме препарата в дозах до 12 мг в сутки отмечено не было.

Влияние Файкомпы на настроение и скорость реакции на внешнее воздействие

Скорость реакции на внешнее воздействие (возбуждение) у здоровых добровольцев, получавших перампанел в дозах от 4 мг до 12 мг в сутки, дозозависимо снижалась. Ухудшение настроения у добровольцев отмечалось только на фоне приема 12 мг в сутки, изменения настроения были незначительными и отражали общее снижение скорости реакции на внешнее воздействие.

При дробном приеме суточной дозы 12 мг перампанел усиливал ухудшающий эффект алкоголя на внимательность и скорость реакции на внешнее воздействие и повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии.

Влияние на электрофизиологические параметра сердца

В холе двойного-слепого, рандомизированного, плацебо- и моксифлоксацин-контролируемого исследования оценивалось влияние перампанела на ЭКГ здоровых добровольцев. Перампанел назначали в дозе до 12 мг в сутки в течение 7 дней. Препарат не удлинял интервал QTc и не оказывал какого-либо дозозависимого или клинически значимого воздействия на длительность комплексов QRS.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность препарата Файкомпа при парциальных приступах была установлена в ходе трех 19-недельных рандомизированных двойных-слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований у взрослых и подростков с парциальными приступами при наличии или отсутствии вторичной генерализации, адекватно не контролируемых другими (от одного до комбинации из трех) противоэпилептическими препаратами(ПЭП). В первых двух исследованиях препарат Файкомпа в суточных дозах 8 и 12 мг, а в третьем — в суточных дозах 2, 4 и 8 мг сравнивали с плацебо.

В каждом из этих базовых исследований III фазы было установлено клиническое преимущество перампанела при применении в качестве дополнительной терапии парциальных приступов с наличием или отсутствием вторичной генерализации у взрослых и детей, начиная с 12 лет.

Первичным критерием эффективности в каждом из трех исследований являлось снижение частоты приступов по сравнению с плацебо за 28 дней.

Клинически значимое улучшение контроля над приступами, независимо от сопутствующей терапии, наблюдалось при однократном приеме 4 мг препарата Файкомпа в сутки, и увеличивалось при повышении суточной дозы до 8 мг. При увеличении суточной дозы до 12 мг не наблюдалось дополнительного повышения эффективности препарата по сравнению с дозой 8 мг в отношении всей популяции пациентов. Повышение эффективности препарата Файкомпа в дозе 12 мг отмечалось только у пациентов, резистентных к дозе 8 мг.

Клинически значимое снижение частоты приступов относительно плацебо достигалось уже на второй неделе после достижения суточной дозы 4 мг. Эти результаты показывают, что прием перампанела в дозах от 4 до 12 мг 1 раз в сутки в качестве дополнительной терапии в данной группе пациентов значительно более эффективен по сравнению с плацебо.

В этих трех базовых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы принимали участие подростки в возрасте от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами взрослых пациентов.

Фармакокинетика: Фармакокинетику перампанела изучали у здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 79 лет, у взрослых и подростков с парциальными эпилептическими приступами, у взрослых с болезнью Паркинсона, диабетической нефропатией и рассеянным склерозом, а также у пациентов с печеночной недостаточностью.

Всасывание

При приеме внутрь перампанел быстро и полностью всасывается, эффект «первого прохождения» через печень незначителен. Прием пищи не влияет на степень всасывания, но замедляет его скорость. По сравнению с приемом натощак при одновременном приеме препарата с пищей, максимальная концентрация перампанела в плазме снижается, а время ее достижения увеличивается на 2 ч.

Пропорциональность дозы препарата Файкомпа

У здоровых добровольцев концентрация перампанела в плазме увеличивается прямо пропорционально дозе в интервале от 2 до 12 мг. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг в сутки в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, между величиной дозы и концентрацией перампанела в плазме была установлена линейная зависимость.

Распределение

Данные исследований invitroуказывают на то, что перампанел примерно на 95 % связывается с белками плазмы. Invitroбыло показано, что перампанел не является ни субстратом, ни значимым ингибитором транспортных пептидов органических анионов (ОАТР) 1В1 и 1ВЗ, переносчиков органических анионов (OAT) 1, 2, 3 и 4, переносчиков органических катионов (ОСТ) 1, 2 и 3, а также Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм

Перампанел в значительной степени метаболизируется путем первичного окисления и последующего глюкуронирования.

Согласно результатам исследований invitroс рекомбинантным цитохромом Р450 в микросомах печени человека первичный окислительный метаболизм опосредуется изоферментами CYP3A4 и/или 3А5.

После применения радиоактивно меченого перампанела в плазме определяются лишь следовые количества его метаболитов.

Выведение

После приема радиоактивно меченого перампанела здоровыми пожилыми добровольцами, 30% радиоактивной метки обнаруживали в моче и 70% - в кале. Выделенная радиоактивная метка, представляла собой, главным образом, смесь окисленных и конъюгированных метаболитов. В популяционном фармакокинетическом анализе сводных данных 19 клинических исследований I фазы, средний период полувыведения (T1/2) перампанела составил 105 ч. При одновременном применении с карбамазепином, являющимся мощным индуктором изофермента CYP3A4, T1/2перампанела составлял 25 ч.

Применение Файкомпы в особых группах пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетику перампанела после приема однократной дозы 1 мг оценивали у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (классы А и В по шкале Чайльд-Пью) и демографически соответствующих им здоровых добровольцев. Средний кажущийся клиренс несвязанного перампанела при печеночной недостаточности легкой степени составил 188 мл/мин против 338 мл/мин у здоровых добровольцев, и 120 мл/мин (против 392 мл/мин) — при умеренной степени. T1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью был удлинен: при легкой степени — до 306 ч против 125 ч у здоровых добровольцев, при умеренной степени — до 295 ч против 139 ч.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетику перампанела у пациентов с почечной недостаточностью отдельно не изучали. Элиминация перампанела осуществляется почти исключительно путем образования метаболитов с последующей их быстрой экскрецией. В плазме обнаруживают только следовые количества метаболитов перампанела. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами и клиренсе креатинина 39-160 мл/мин, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг в сутки, зависимости между клиренсом перампанела и клиренсом креатинина отмечено не было.

Влияние пола

В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг в сутки, клиренс перампанела у женщин (0,605 л/ч) был на 17% ниже, чем у мужчин (0,730 л/ч).

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов в возрасте от 12 до 74 лет с парциальными приступами, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг в сутки, не было обнаружено существенного влияния возраста на клиренс перампанела.

Пациенты детского возраста

В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов подросткового возраста, участвовавших в клинических исследованиях III фазы, не было обнаружено заметных отличий от общей популяции.

Условия хранения: Хранить препарат Файкомпа следует при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 5 лет (для дозировок 2 и 4 мг) или 3 года (для дозировок 6-8-10-12 мг).